創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)中臨床藥理學(xué)研究的一般考慮-文庫(kù)吧
2025-07-21 03:51 本頁(yè)面
【正文】 ]。 臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的一般要求參見相關(guān)指導(dǎo)原則[6]。早期臨床試驗(yàn)，通常在健康受試者中進(jìn)行下列研究：1)單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究；2)多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究；3）如口服制劑需進(jìn)行進(jìn)食影響研究；4）人體藥物代謝物確證、生物轉(zhuǎn)化、物質(zhì)平衡、代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)及生物活性等研究；5）對(duì)于僅在人體中出現(xiàn)的代謝產(chǎn)物，或人體中代謝產(chǎn)物水平遠(yuǎn)高于已知或已進(jìn)行評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種屬中的水平時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行非臨床安全性評(píng)價(jià)[7]；6）完善與藥代相關(guān)體外研究[8, 9]，如：血漿蛋白結(jié)合率，藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的表型、抑制和誘導(dǎo)等；7）完善遺傳多態(tài)性與藥物基因組學(xué)相關(guān)體外研究[10]。 目前我國(guó)的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究申報(bào)資料，多數(shù)僅完成單次給藥、多次給藥和食物影響的研究。而第4）~7）項(xiàng)下的研究未進(jìn)行或者不完善。希望能引起申請(qǐng)人和研究機(jī)構(gòu)的重視，在今后研究中予以加強(qiáng)。申請(qǐng)人應(yīng)加大研究投入，研究機(jī)構(gòu)應(yīng)提升研究水平，審評(píng)部門逐步提高相關(guān)要求。 藥效動(dòng)力學(xué)可以是獨(dú)立的試驗(yàn)，但更多采用藥代動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)（PKPD）結(jié)合模型進(jìn)行研究，通常在Ib、IIa階段選擇在目標(biāo)適應(yīng)癥患者中進(jìn)行。因目標(biāo)適應(yīng)癥患者的疾病狀態(tài)可能對(duì)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生重要影響，通常同時(shí)進(jìn)行目標(biāo)適應(yīng)癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)研究。研究項(xiàng)目包括單次給藥和／或多次給藥的PKPD研究，也可采用群體藥代動(dòng)力學(xué)研究方法[11]。 進(jìn)行藥效動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，需重點(diǎn)考慮所選擇的效應(yīng)終點(diǎn)（即臨床終點(diǎn)、或替代終點(diǎn)、生物標(biāo)記物）的基礎(chǔ)及測(cè)定方法。選擇效應(yīng)終點(diǎn)時(shí)，通?？紤]以下因素：1）與疾病的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)程的相關(guān)性；2）與藥物作用機(jī)制的相關(guān)性；3）檢測(cè)方法的可行性。效應(yīng)終點(diǎn)可以選擇一個(gè)或多個(gè)，但多個(gè)效應(yīng)終點(diǎn)可以提供更大的信息量。既可以選擇有效性終點(diǎn)，也可以選擇安全性終點(diǎn)。 [12,13] 劑量暴露量效應(yīng)關(guān)系是確定藥物安全性和有效性的關(guān)鍵，是探索確定劑量、劑型、給藥途徑、給藥方案的依據(jù)。早期臨床試驗(yàn)階段，統(tǒng)籌研究和考慮安全性方面和有效性方面的暴露量效應(yīng)關(guān)系，才能為后續(xù)的臨床試驗(yàn)推薦出合理的劑量范圍和給藥方案。因此，暴露量效應(yīng)關(guān)系研究是早期臨床藥理研究的核心。 劑量（含給藥途徑）與暴露量（血藥濃度等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)）間的關(guān)系（線性或非線性、長(zhǎng)期給藥時(shí)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)隨時(shí)間的變化等）研究技術(shù)已經(jīng)比較成熟。藥理效應(yīng)（藥效學(xué)參數(shù)）的大小和效應(yīng)部位的藥物濃度直接相關(guān)，而暴露量（藥動(dòng)學(xué)參數(shù)）通常采用血藥濃度，所以暴露量效應(yīng)的關(guān)系比較復(fù)雜。與血藥濃度相比，臨床測(cè)量的藥理效應(yīng)的發(fā)生時(shí)間通常是滯后的或者持續(xù)的，使得暴露量效應(yīng)存在偏移量。根據(jù)研究的目的和所做的測(cè)量，暴露量效應(yīng)的關(guān)系可以在穩(wěn)態(tài)、不考慮隨著時(shí)間延長(zhǎng)暴露量效應(yīng)的波動(dòng)的影響下獲得，也可以探究在給藥間期或者單次給藥后不同時(shí)間的血藥濃度和效應(yīng)。近年來以PKPD建模與模擬為代表的定量藥理學(xué)發(fā)展很快，出現(xiàn)了一些較為成熟的商業(yè)化建模軟件，在暴露量效應(yīng)關(guān)系研究和劑量探索中得到廣泛應(yīng)用[1416]。 分析部分 本部分具體內(nèi)容參見相關(guān)指導(dǎo)原則[17]。分析方法建立時(shí)，應(yīng)該考慮如下問題：1）需要采集什么樣的生物樣本？血液、尿液、糞便、淚液和其它特殊生物樣本。2）要測(cè)定哪些成分？原型藥物、代謝物、生物標(biāo)記物、藥物抗體等。3）測(cè)定對(duì)象是游離藥物、血漿蛋白結(jié)合藥物、還是總藥物？4）選擇什么分析方法？色譜法、免疫法、微生物法和其它分析方法，以及
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