創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)中臨床藥理學(xué)研究的一般考慮-免費(fèi)閱讀
【正文】 Pharmacodynamic Data Analysis: Concept and Applications [M]. 4th ed. Stockholm: Swedish Pharmaceutical Press, 2006.[17] FDA. Guidance for Industry: Bioanalytical Method Validation [S]. 2001, 2013.[18] ICH. E7: Studies in Support of Special Populations: Geriatrics [S]. 1993.[19] FDA. Guideline for the Study of Drugs Likely to be used in the Elderly [S]. 1989.[20] ICH. E11: Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population[S].我國(guó)臨床藥理學(xué)研究水平還具有較大的提升空間。各項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究可以在臨床試驗(yàn)總體策略和階段性目標(biāo)的框架下靈活調(diào)整安排，為藥物研發(fā)決策、說明書信息的形成與完善、藥物的上市申請(qǐng)和指導(dǎo)臨床合理用藥等提供臨床藥理學(xué)的科學(xué)依據(jù)。 通?？紤]進(jìn)行下列因素的臨床相互作用研究[8,9]：1）有體外藥動(dòng)學(xué)相互作用研究基礎(chǔ)的體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)相互作用。4）人種[23,24]；5）腎功能損害[25,26]；6）肝功能損害[27,28]；7）藥物基因組學(xué)相關(guān)臨床研究[10]；8）懷孕[29]和哺乳期[30]；9）對(duì)藥物的有效性效和安全性評(píng)價(jià)很重要的其它人體因素。分析實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該建立嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），確保分析方法和檢測(cè)數(shù)據(jù)的重現(xiàn)性和真實(shí)性。 藥理效應(yīng)（藥效學(xué)參數(shù)）的大小和效應(yīng)部位的藥物濃度直接相關(guān)，而暴露量（藥動(dòng)學(xué)參數(shù)）通常采用血藥濃度，所以暴露量效應(yīng)的關(guān)系比較復(fù)雜。因此，暴露量效應(yīng)關(guān)系研究是早期臨床藥理研究的核心。 [12,13]效應(yīng)終點(diǎn)可以選擇一個(gè)或多個(gè)，但多個(gè)效應(yīng)終點(diǎn)可以提供更大的信息量。申請(qǐng)人應(yīng)加大研究投入，研究機(jī)構(gòu)應(yīng)提升研究水平，審評(píng)部門逐步提高相關(guān)要求。建議在非臨床或臨床試驗(yàn)階段，根據(jù)獲得的QT/QTc延長(zhǎng)結(jié)果，進(jìn)行獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，決策是否進(jìn)行TQT試驗(yàn)[5]。試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)包括受試者一般狀況分析，如用藥前后的癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查，要說明各劑量組各項(xiàng)觀察指標(biāo)結(jié)果、毒性反應(yīng)結(jié)果及原因分析，最后得出結(jié)論：如耐受劑量、毒性反應(yīng)。最大劑量是根據(jù)動(dòng)物毒性試驗(yàn)的結(jié)果或同類產(chǎn)品應(yīng)用的劑量來確定，應(yīng)起碼相當(dāng)于或略高于擬臨床常用劑量的高限。為便于敘述，本文將臨床試驗(yàn)分為早期臨床試驗(yàn)階段（I~IIa）和后期臨床試驗(yàn)階段(IIb~IV)。從藥物的生命周期看，臨床藥理學(xué)貫穿于藥物臨床試驗(yàn)、藥物上市后研究與評(píng)價(jià)、藥物臨床治療等階段。藥物臨床試驗(yàn)中臨床藥理學(xué)研究的基本任務(wù)是，要應(yīng)用符合法律和倫理要求的當(dāng)前最佳科技手段，提供臨床藥理學(xué)和生物藥劑學(xué)數(shù)據(jù)，支持藥物在新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）和新藥上市申請(qǐng)（NDA）過程中安全性和有效性的評(píng)估。早期（I~IIa）臨床試驗(yàn)，幾乎全部是臨床藥理學(xué)相關(guān)研究工作。 在物種差異尚未完全明確的情況下，本試驗(yàn)是安全性風(fēng)險(xiǎn)最高的一個(gè)臨床試驗(yàn)。耐受性試驗(yàn)通常為非治療目的的，其可能在健康志愿者或者某類患者中進(jìn)行。 臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的一般要求參見相關(guān)指導(dǎo)原則[6]。目前我國(guó)的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究申報(bào)資料，多數(shù)僅完成單次給藥、多次給藥和食物影響的研究。藥效動(dòng)力學(xué)可以是獨(dú)立的試驗(yàn)，但更多采用藥代動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)（PKPD）
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