【正文】 受經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、科技、管理水平的制約 遵循科學(xué)發(fā)展的客觀規(guī)律 基礎(chǔ)研究 發(fā)明發(fā)現(xiàn) 開發(fā)注冊(cè) 防病治病 商業(yè)利潤(rùn) 擴(kuò)大投入 基礎(chǔ)研究 研究領(lǐng)域 Molecular Modelling amp。 identification and enterpretation of action mode Role of informatics improving design。 evaluating potential drug candidates Role of medicinal chemistry discovery of pounds。新藥（化學(xué)藥物）的 藥代動(dòng)力學(xué)研究 內(nèi)容要點(diǎn) * 新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策 * 藥代動(dòng)力學(xué)研究的影響因素 * 生物樣品分析方法的建立和確證 * 受試者和試驗(yàn)藥物選擇和要求 * 新藥 動(dòng)物 藥代動(dòng)力學(xué)研究 * 新藥 人體 藥代動(dòng)力學(xué)研究 健康志愿者藥代動(dòng)力學(xué)：?jiǎn)?、 多次 、 進(jìn)食 、 代謝產(chǎn)物 、 藥物相互作用； 目標(biāo)適應(yīng)癥患者藥代動(dòng)力學(xué)； 特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)：肝病 、 腎病 ， 老年人 、 小兒； 群體藥物動(dòng)力學(xué)； * 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 一、 新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策 開發(fā)過程 疾病 (disease) → 確定目標(biāo)化合物 (target discovery) → 尋找藥物 (drug discovery) → 臨床前研究 (Preclinical reseach) → 臨床研究 (clinical trail) → 商業(yè)化 (mercialization) begins with a disease rather than a treatment use disease model to pinpoint relevant geic/ biological ponents (possible drug targets) 一、 新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策 新藥開發(fā)的特點(diǎn) 高科技含量、高投入、高風(fēng)險(xiǎn) 市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈 : a patent drug 810y 技術(shù)昂貴 :1015y, 800900 million$ 失敗率極高 : 1/500010000 多學(xué)科合作、交融、集成 基礎(chǔ)研究和前沿學(xué)科的發(fā)展 (biology and medicinal chemistry) 信息學(xué)科的應(yīng)用和支持 (informatics) 個(gè)人創(chuàng)造性和集體協(xié)同性的體現(xiàn) 一、 新藥開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與決策 Role of biology understanding the mechanism of disease。 identifying potential targets。 development of a series。 efficient knowledge sharing。 Drug Design, Combinational Chemistry amp。 Biotechnology。 Proteomics。 Substantial evidence of safety and effectiveness in animals under proposed labeled conditions for use(動(dòng)物實(shí)驗(yàn)安全有效數(shù)據(jù) ), Substantial evidence from adequate and wellcontrolled animal experiments 新藥應(yīng)用 (application) Permission to conduct a medicinal product。 三、生物樣品分析方法的建立和確證 精密度 (precision) 指確定分析條件下 ， 相同介質(zhì)中相同濃度樣品的一系列測(cè)量值的分散程度 。 一般應(yīng)小于 15％ ， 定量下限附近 RSD應(yīng)小于 20％ 準(zhǔn)確度 (accuracy) 指確定分析條件下，測(cè)得的生物樣品濃度與真實(shí)濃度的接近程度（即質(zhì)控樣品實(shí)測(cè)濃度與真實(shí)濃度偏差），通過重復(fù)測(cè)定已知濃度分析物樣品獲得。 三、生物樣品分析方法的建立和確證 定量下限 （ lower limit of quanttation, LLOQ） 標(biāo)準(zhǔn)曲線上的最低濃度點(diǎn) ， 表示測(cè)定樣品中符合準(zhǔn)確度和精密度要求的最低藥物濃度 。 能檢測(cè)出 Cmax的 1/101/20時(shí)的藥物濃度 準(zhǔn)確度應(yīng)在真實(shí)濃度 80%120%范圍內(nèi)； RSD應(yīng)小于 20%；至少 5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)樣品測(cè)試結(jié)果證明 方法學(xué)質(zhì)控 由獨(dú)立人員配制不同濃度的質(zhì)控樣品；每分析批建立新的標(biāo)準(zhǔn)曲線，并隨行測(cè)定低、中、高濃度的質(zhì)控樣品；雙樣本，均勻分布；質(zhì)控樣品數(shù)大于 5%；偏差小于 15%（低濃度20%）；最多允許 1/3質(zhì)控樣品超限；不能外延，高于定量上限稀釋后測(cè)定，低于定量下限 Cmax前以零計(jì)算，后以無法定量計(jì)算。 還應(yīng)注意考察 儲(chǔ)備液 的穩(wěn)定性以及 樣品處理后的溶液 中分析物的穩(wěn)定性 ， 以保證檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性 提取回收率 生物樣本基質(zhì)中回收得到的分析物質(zhì)的響應(yīng)值與標(biāo)準(zhǔn)品響應(yīng)值的比值，或供試生物樣品中提取的分析物的比例 高、中、低 3個(gè)濃度的提取回收率，結(jié)果應(yīng)一致、精密和可重現(xiàn) 三、 生物樣品分析方法的建立和確證 方法建立與確認(rèn)的數(shù)據(jù) 分析方法的詳細(xì)描述；儀器、條件、對(duì)照品的來源；方法學(xué)數(shù)據(jù)；批內(nèi)、批間精密度和準(zhǔn)確度的結(jié)果；穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；特異性圖譜（質(zhì)譜圖或色譜圖）；方法的優(yōu)缺點(diǎn)說明 樣品分析數(shù)據(jù) 樣品處理和保存情況；標(biāo)準(zhǔn)曲線列表；用于計(jì)算結(jié)果的回歸方程；質(zhì)控樣品測(cè)定數(shù)據(jù)；未知樣品濃度數(shù)據(jù) 其他 缺失樣品原因，重復(fù)測(cè)試結(jié)果；舍棄或選擇數(shù)據(jù)的理由 三、 生物樣品分析方法的建立和確證 記錄分析數(shù)據(jù) “ 未記錄意味著沒有發(fā)生 ” 分析方法的有效性應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)證明 建立一般性和特殊性標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 保存完整的實(shí)驗(yàn)記錄 完整記錄 并 妥善保存 生物分析方法建立中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)和 QC樣品測(cè)試結(jié)果 提交分析報(bào)告 提交足夠的評(píng)價(jià)方法學(xué)建立和樣品測(cè)定的數(shù)據(jù) 提交成功完成實(shí)驗(yàn)的原始資料 、 數(shù)據(jù) 、 記錄 、 結(jié)果 四、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué) 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 動(dòng)物種類 家犬為主 ,不用兔 ,可用大鼠 劑量組 至少 3個(gè)劑量 ,以便分析藥代特征 例數(shù) 每組 610 例 ,雌雄各半，同步試驗(yàn) 準(zhǔn)備 前一周體驗(yàn)，驅(qū)蟲，前 12h禁食不禁水 麻醉 最好不麻醉，必要時(shí)淺麻醉 四、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué) 給藥 藥液灌胃 先灌生理鹽水 10ml(犬 )2ml(大鼠 ) 再灌藥液或混懸液 40ml(犬 )5ml(大鼠 ) 再灌 50ml(3ml)生理鹽水 .壓管抽出 . 藥片灌胃 用血管鉗送到咽后壁 ,再灌鹽水 .壓管抽出 . 靜注 用下肢隱靜脈 (頸外靜脈 )可手術(shù)暴露 . 個(gè)別情況可腹腔注射 .不用皮下注射 . 四、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué) 取血 預(yù)先制備肝素附壁管抗凝 , 總采血量不超過體重的 1/100. 犬 頸外靜脈 ,上腔靜脈 ,舌下靜脈 鼠 頸外靜脈 ,尾靜脈 (允許減壓加溫 ) 專人計(jì)時(shí) 先制表 ,處理后填入操作人姓名 編號(hào) 編好取用 ,