【正文】 ? 了解同類藥研究背景：途徑、劑型、臨床背景 ? 加強藥學、臨床的溝通，發(fā)現(xiàn)關聯(lián)問題 ? 結合其它研究結果，評價品種的藥效學研究，確定有效劑量范圍；評價毒理研究，確定其安全劑量和毒性靶器官；結合有效劑量推斷其安全范圍，判斷臨床研究的安全、有效性 ? 結合提供的藥理毒理和臨床適應證，分析立題依據(jù)，與同類藥品比較，進行利弊權衡，決定是否可推薦進入臨床研究。 （在消旋體基礎上開發(fā)的單一立體異構體： 3月長 毒和最敏感動物 II段生殖毒，對照藥 消旋體） 三、問題與對策 立體異構 基因治療的安全性考慮 ? 表達載體的安全性 病毒載體隨機插入可能使正常基因功能喪失或激活原癌基因或阻斷腫瘤抑制基因 野生型病毒的產生可能導致腫瘤和免疫疾病 ? 目的基因表達水平對肌體的影響 ? 靶細胞體外擴增、基因轉移的污染和突變 ? 長期安全性的考慮 導入細胞在體內存活率、功能狀態(tài)；產生治療目的的生物活性因子的狀態(tài)、抗體形成情況；導入的如為病毒或其它制品，應有病毒復制及免疫等指標的檢測。 三、問題與對策 開發(fā)項目的選擇 適應證 劑型 給藥途徑 三、問題與對策 開發(fā)項目的選擇 特殊劑型 （速、緩、控釋制劑等）的考慮 國外已有的品種，輔料基本一致 首創(chuàng)的新制劑 用于某些特殊疾病的制劑 安全劑量范圍窄的制劑 動物選擇與保證藥物特點的考慮 對照藥物的選擇原則 三、問題與對策 特殊劑型 立體異構體： 指原子的組成及連接方式相同，而其三維空間排列不同的分子，如對映 / 非對映異構體、幾何異構體。 ? 方案設計應多學科合作，以防各行其是 藥學 — 物化特性、穩(wěn)定性等 藥理毒理 — 互相關聯(lián) 臨床 — 適應證和臨床專業(yè)知識 三、問題與對策 試驗設計 委托試驗應重視整體要求和銜接 專業(yè)人員的溝通 定期的交流 資料的共享 三、問題與對策 試驗設計 例： XX凝膠 三個委托單位的劑量設計 給藥劑量 急毒： 皮膚過敏： 1 g/部位 局部刺激： 1 g/部位 藥效： 7 14 ug/cm2 一般藥理： 35 70 ug/kg 長毒： 70 140 ug/kg 藥代： 7 14 ug/kg 考慮的要素： 模型的選擇 劑量的設定 指標的選擇 結果的評價 問題： ? 受試藥物與臨床用藥的工藝不一致 ? 動物的選擇不妥 ? 對照組設置不合理，如特殊溶劑 ? 劑量組設置較少，反映不出量效關系 ? 劑量設置過高，等于或超過長毒劑量 三、問題與對策 主要藥效學 ? 用藥途徑與臨床可行性的考慮不夠 ? 陽性藥的未顯示作用 ? 觀察指標不夠全面 ? 觀察時間未考慮藥物的特點 ? 試驗結果只有圖，無具體數(shù)據(jù) ? 只將數(shù)據(jù)列出，無統(tǒng)計學處理 ? 結果缺乏分析、討論和專業(yè)人員的評價 三、問題與對策 主要藥效學 考慮的要素： 動物選擇盡量同其它試驗 劑量設定參考藥效、毒性 指標選擇考慮特點、試驗提示 結果評價側重為其它毒性試驗 問題： ? 劑量低于藥效學劑量，高劑量設置過低 ? 劑量組設置少 ? 指標的變化應盡量觀察到其恢復時間 ? 可計量的資料，應提供主要數(shù)據(jù)，不能只以圖來代替 ? 麻醉動物應注意麻醉劑量，控制麻醉深度 ? 應注重分析討論，為毒理試驗提供參考 三、問題與對策 一般（安全性）藥理學 考慮的要素 ： 動物選擇盡量同其它試驗 劑量設定參考藥效、毒性 注意方法學的要求 問題： ? 與藥效學或毒理學研究的動物不一致 ? 取樣點的設計未兼顧吸收 、分布，平衡和消除相， 采樣時間達不到要求 ? 生物樣品保存、分析方法交待不清 ? 分析的方法 靈敏度和專一性不夠 ? 給藥途徑和試驗劑量設置不妥 ? 研究內容缺項 三、問題與對策 藥代動力學 考慮的要素： 結合藥物特點選擇合適的方法 側重毒性癥狀和發(fā)展過程的觀察 問題： ? 未設對照組 ? 未交代使用的統(tǒng)計方法 ? 未詳細描述動物毒性反應和發(fā)生過程 三、問題與對策 急性毒性 問題： ? 劑量設置不合理 各組劑量均偏低 毒性靶器官和安全范圍？ 各組劑量設計均偏高 安全范圍？ 劑距設計較寬或較窄 安全范圍？ 僅考慮了臨床人用劑量，忽略了動物藥效 的有效劑量 – 種屬差異 ？ 三、問題與對策 長期毒性 例如 XXX膠囊的長期毒性試驗劑量設計 動物 劑量（ mg/kg） 主要藥效學 大鼠 40 60 80 一般藥理學 大鼠 40 60 急性毒性 小鼠 412 （ LD50） 長期毒性 大鼠 60 80 ? 給藥途徑與臨床不一致，未說明理由 ? 給藥方法未詳細說明 特殊劑型和途徑 ? 給藥周期太短，未充分考慮疾病的特點和臨床用藥特點 ? 觀察指標未結合已有的試驗提示或缺乏 針對性指標 ? 對關鍵的病理檢查不重視，報告不詳細 ? 對發(fā)現(xiàn)的改變無專業(yè)和科學分析與結論 三、問題與對策 長期毒性 劑量設計思路： 兼顧藥效、藥代，考慮已有毒性研究數(shù)據(jù) 一般原則： 參考藥效有效劑量 考慮藥物毒性情況 低劑量安全、高劑量出現(xiàn)毒性 LD50： 1/ 1/50、 1/100 MTD： 1/ 1/10 三、問題與對策 長期毒性 毒理結果的評價考慮原則 ? 評價要求 具備毒理學研究的基本知識和資格研究人員 結合藥效和其它研究結果和臨床適應證 ， 說明確定無反應劑量 、 中毒劑量和反應及靶器官的依據(jù)；分析中毒的可逆程度和是否存在延遲性毒性 。 文字項目排列順序 （ ICH） 藥理學研究部分 ? 小結 ? 主要藥效學：體外試驗 、 體內試驗 ? 一般 （ 安全 ） 藥理學 ? 藥效方面的藥物相互作用 ? 藥物作用機制 ? 討論與結論 二、 申報資料的基本要求 資料整理 藥理毒理 毒理學研究部分： ? 小結 ? 單劑量毒性 (按種屬 、 途徑排列 ) ? 安全性藥理 ? 重復劑量毒性 (按種屬 、 途徑 、 持續(xù)時間排列 ， 包括 TK) ? 遺傳毒性 ? 致癌性 (包括 TK) ? 生殖毒性 (包括 TK) ? 年輕動物試驗 ? 局部耐受性 ? 其它毒性試驗 ? 討論和結論 二、 申報資料的基本要求 資料整理 藥理毒理 各試驗不同的動物種類排列可參考以下順序： ? 對藥物最敏感的動物 ? 小鼠 、 大鼠 、 倉鼠 、 其它嚙齒類 ? 兔 、 犬 、 非靈長類 ? 其它非嚙齒類 ? 哺乳類 ? 非哺乳類 如果涉及不同給藥途徑 ， 可參考以下排列順序： 臨床擬用途徑 、 口服 、 靜脈 、 肌肉 、 腹腔 、 皮下 、 吸入 、 局部及其它途徑 二、 申報資料的基本要求 資料整理 藥理毒理 表與圖排列順序 表格或圖能更簡明地表達信息 ， 并提供給其他學科人員審評時更簡便的查閱和直觀的了解 。 根據(jù)試驗資料，對以下幾方面進行歸納性的綜合總結和評價： 有效性：動物試驗方案、主要藥效特點和機制等； 藥代特征：主要參數(shù)和藥物吸收、分布、代謝和排泄 安全性：側重臨床關心的問題，如動物的毒性反應與病理組織間的關系、毒性出現(xiàn)和恢復時間、死亡情況、毒性劑量反應關系、無反應劑量和致死劑量、安全范圍、毒性靶器官及可逆程度。 每一劑量組動物一般為 3只 結果應詳細記錄局部反應 ， 應取注射部位的血管 、 周圍組織行病理組織檢查 。 ? 對于抗腫瘤藥物是否進行該試驗 ， 可考慮以下因素： 如果用藥人群的生存期較短 （ 2－ 3年 ） ， 則不要求 如用于晚期全身治療的抗腫瘤藥物一般不需要進行 ， 但當該藥物療效較好 ， 能明顯延長生命時 ， 應考 慮有關繼發(fā)性腫瘤的問題 ， 應進行致癌性研究 二、 申報資料的基本要求 毒理 致癌性 ? 其它毒性試驗 靜脈給藥：血管刺激性 、 全身過敏性 、 溶血性