【正文】 – 注重癥狀的描述，結(jié)合毒性反應(yīng)重點分析量效關(guān)系 – 綜合考慮觀察指標(biāo)的均數(shù)和個體數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)和生物學(xué)意義 – 注意靶器官毒性相關(guān)指標(biāo)的綜合分析 – 重視臟器組織病理學(xué)檢查及結(jié)果的量化 – 考慮文獻(xiàn)資料和實驗室正常值范圍 ,給藥前結(jié)果 三、問題與對策 結(jié)果評價 ?過敏試驗未設(shè)陽性對照組 ?對溶血試驗出現(xiàn)陽性的結(jié)果應(yīng)說明臨床應(yīng)用如何保證安全性 ?已發(fā)現(xiàn)有致癌、致畸等報道的藥物，應(yīng)有相應(yīng)的試驗研究 ?外用藥物應(yīng)敘述藥物配置和試驗條件 三、問題與對策 其它問題 ? 立題依據(jù)及立項 ? 開發(fā)項目的選擇 ? 特殊劑型 ? 立體異構(gòu)體 ? 基因治療的安全性 ? 中草藥注射劑的開發(fā) ? 中藥有毒藥材的外用制劑 ? 藥代和毒代的重要性 ? 重視說明書的書寫 三、問題與對策 特殊的 常見問題 創(chuàng)新藥：階段評價，及時調(diào)整研究方向 注意國外臨床研究的發(fā)現(xiàn)和評價 明確改劑型目的、考慮臨床和安全要求 藥效的支持 改變途徑或劑量應(yīng)考慮安全性評價 仿制藥：動態(tài)跟蹤上市后報道 注意與被仿制產(chǎn)品的不同之處 仿制產(chǎn)品注意新老產(chǎn)品比較后的優(yōu)選 復(fù)方藥：結(jié)合臨床合理組方；重視基礎(chǔ)研究 三、問題與對策 立題依據(jù)及立項 復(fù)方制劑的研究與開發(fā)目的： ? 藥效作用的互補(bǔ) ， 如多數(shù)的復(fù)方抗感冒藥 ， 包括解熱鎮(zhèn)痛和抗過敏藥等； ? 藥效作用的協(xié)同或相加 ， 達(dá)到增加療效的作用 ，如磺胺與磺胺增效劑； ? 增加病人的用藥依從性 ， 如多種維生素或礦物質(zhì)的復(fù)方制劑； ? 增加藥物的協(xié)同作用 ， 降低藥物的毒性 ， 如雙氫可待因與對乙酰氨基酚的復(fù)方制劑 。 單次或多次給藥的刺激性試驗 可結(jié)合在長毒性研究中觀察 ， 而不需要單獨進(jìn)行 模擬臨床給藥方式 ， 如靜脈點滴或靜推 ， 注意給藥 容積和速度 白色家兔為常用的動物 。 兩者應(yīng)結(jié)合進(jìn)行研究 。 體重和進(jìn)食量每周測 12次 。 低毒藥物 ， 口服給藥： 5g（ 或 ml） /kg 動物數(shù)一般 ≥ 5只 ， 大鼠禁食一夜 ， 小鼠禁食 4－ 6小時 ，觀察 14天 ， 如無死亡 ， 則無必要進(jìn)行更高劑量 如動物在 5g/kg出現(xiàn)死亡 ， 可選擇較低劑量 二、 申報資料的基本要求 毒理研究 急毒 最大給藥量試驗 限量試驗 長期 （ 重復(fù)給藥 ） 毒性 二、 申報資料的基本要求 毒理研究 長毒 ? 觀察動物在給予超過臨床劑量（數(shù)倍或數(shù)十倍）和用藥周期（ 34倍以上）的情況下所出現(xiàn)的毒性反應(yīng) ? 設(shè)法發(fā)現(xiàn)引起毒性反應(yīng)的劑量、劑量與毒性之間的關(guān)系、中毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官或組織及可逆程度等 ? 預(yù)測臨床研究階段可能的安全范圍和毒性，預(yù)先制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的使用，減少臨床可能的風(fēng)險 ? 為臨床試驗初始劑量和指標(biāo)的選擇等提供重要參數(shù) 二、 申報資料的基本要求 毒理研究 長毒 長期毒性研究目的 ? 通常長毒始于主要藥效、安全藥理、單次給藥毒性、初步藥代動力學(xué)（如果已經(jīng)可獲得）等試驗之后 ? 了解臨床適應(yīng)證和用藥特點對合理設(shè)置給藥方案也是不可缺少的 ? 治療還是輔助治療藥物 ? 根據(jù)藥物特點，考慮動物的選擇 ? 有些藥物側(cè)重比較毒理學(xué)的研究，如新的劑型、改變酸根或堿基、改變給藥途徑等。對臨床給藥劑量、給藥次數(shù)和間隔、給藥途徑等方案設(shè)計提出建議。否則可減免申報資料。若含無法定標(biāo)準(zhǔn)的藥用物質(zhì)，應(yīng)按分類 2要求。 生物制品藥理毒理研究的技術(shù)要點 主要藥效學(xué)研究 15項分類的 急毒 、 長毒基本要求 特殊情況： ? 注冊分類 15（ 仿已上市或制備方法不同 、 有國家標(biāo)準(zhǔn) ） ：一種相關(guān)動物 、 1月長毒 （ 含一般藥理 ） ? 注冊分類 15 （ 單抗和有國家標(biāo)準(zhǔn) ） ：視情況 ? 注冊分類 1 14（ 微生態(tài) 、 改劑型 、 改途徑 ） ：有條件的申請減免某些項目 ， 應(yīng)結(jié)合其它研究并保證安全 。 ? 注冊分類 4：改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑 。 2致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料。 ? 其目的是為了開發(fā)具有治療效益（有效性）和極少副作用（毒性）的新產(chǎn)品。 長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 二、 申報資料的基本要求 涉及的項目：化藥 藥理毒理研究申報資料項目 〖 新藥評價的核心 〗 ↑ ↑ ↑ 毒 理 學(xué) 藥 理 學(xué) 藥 學(xué) （臨床安全性） （臨床藥理學(xué)） 安全 有效 質(zhì)量可控 有效或高于有效 是否有效 吸收 劑量對主要生理 為何有效 分布 系統(tǒng)的影響 （協(xié)同、相加） 轉(zhuǎn)化、排泄 其它藥理作用 量效關(guān)系 體內(nèi)變化規(guī)律 發(fā)現(xiàn)新用途 時效關(guān)系 優(yōu)選給藥方案 毒理研究參考 作用機(jī)理 臨床合理用藥 毒理研究參考 藥理毒理研究 （組方的必要性） （指導(dǎo)與參考） 藥理學(xué) 一般 /安全藥理學(xué) 主要藥效學(xué) 藥代動力學(xué) 致癌性 遺傳毒性 生殖毒性 局部耐受性、過敏、 依賴性、免疫毒性 光敏和其它試驗等 了解毒性反應(yīng)劑量、時間、強(qiáng)度、癥狀、靶器官及可逆性等， 為臨床方案提供參考、預(yù)測出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，制訂臨床防護(hù) 措施、保證受試者用藥安全 毒理學(xué) 局部用藥毒性 全身用藥毒性 急性毒性 長期毒性 特殊毒性 目的 ?法規(guī)的原則性 ?指導(dǎo)原則的局限性 ?科學(xué)技術(shù)發(fā)展與認(rèn) 知水平的提高 二、 申報資料的基本要求 明確共性與不同、避免漏項，保證資料的可評價性 ? 申報的種類 中藥 、 化學(xué)藥品 、 新生物制品 、 新輔料 ? 藥物的類別 試驗 ？ 文獻(xiàn)資料 ？ ? 用藥特點 靜脈、局部給藥 ? 特殊情況 ? 考慮藥物特點 ,依專業(yè)知識和要求增減 改鹽 、 改劑型 、 復(fù)方 、 人群 二、 申報資料的基本要求 注意不同類別的某些技術(shù)要點 ? 中藥、化學(xué)藥和生物制品的要求差別（試驗 /文獻(xiàn)） ? 需根據(jù)具體情況要求 化藥可不進(jìn)行試驗：不改變給藥途徑的劑型：膠囊 片劑；大 小針（除注射劑安全試驗） 給藥途徑改變，如局部 全身、 肌注 靜脈，可能需 進(jìn)行藥代、毒性等試驗 改變酸根、堿基、特殊劑型的毒性研究依情況定 中藥局部外用，不含毒性藥材，一般可不進(jìn)行長毒， 但應(yīng)注意局部刺激、過敏，光敏。根據(jù)消旋體安全可能需提供單一異構(gòu)體 3個月內(nèi)或其它毒性（如生殖毒性） ? 注冊分類 2：首創(chuàng)改途徑，必要時與原途徑比較 PK、局部毒性或長毒 ? 注冊分類 3：境外上市改途徑，應(yīng)重視輔料對吸收或毒性影響，必要時進(jìn)行 PK或相關(guān)毒性 化藥毒理、藥代研究增加的技術(shù)要求 ? 注冊分類 4： 改酸根、堿基（或者金屬元素）與已上市藥比較 PK、一般藥理和急毒，以反映差異；必要時提供長毒和其它藥理毒理研究。含無法定標(biāo)準(zhǔn)的藥用物質(zhì)，按分類 2要求。 ? 注冊分類 9 和 10“改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑” ； “改變國內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑” 試驗說明新制劑的特點。若為創(chuàng)新的治療類型的生物技術(shù)產(chǎn)品和 /或這些產(chǎn)品沒有高特異性受體結(jié)合的靶點應(yīng)考慮做。 試驗前禁食 給藥途徑：臨床給藥途徑 觀察 14天 ， 進(jìn)行大體解剖觀察 ， 如有改變 病理檢查 二、 申報資料的基本要求 毒理研究 急毒 LD50試驗 指動物單次大劑量給藥或在 24小時內(nèi)接受多次大劑量受試藥物后 ， 動物在短期內(nèi)出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的毒性反應(yīng) ， 但是又不引起動物死亡的最大劑量 動物：小鼠 、 大鼠 、 犬等 動物數(shù)：小動物 20只；大動物 4只 雌 、 雄各半 。 二、 申報資料的基本要求 毒理研究 長毒 試驗方案設(shè)計 試驗動物 ? 給藥時間與頻率 臨床給藥周期的 34倍。 ? 該研究方法不適用于生物制品 。 二、 申報資料的基本要求 毒理 生殖毒性 二、 申報資料的基本要求 毒理研究 致癌性 致癌性試驗 致癌試驗 ? 檢測受試藥物對動物的潛在致瘤性 ? 藥物是否進(jìn)行該試驗應(yīng)在獲得一定的相關(guān)信息后才能確定 人群最長用藥的時間及遺傳毒理學(xué)、重復(fù)給藥毒性等相關(guān)結(jié)果 重復(fù)給藥毒性試驗可能顯示受試藥物具有免疫抑制特性、激素活性或 考慮對人類是一種危險因子時，都應(yīng)慎重考慮進(jìn)行有關(guān)的致癌試驗。 文字項目排列順序 （ ICH）