【正文】 返回 22 / 22。11．有效期根據(jù)質(zhì)量穩(wěn)定性研究結(jié)果，制訂有效期限。9．規(guī)格根據(jù)臨床使用要求確定裝量，并須標(biāo)示被測成分的含量。（8）含量限（幅）度指標(biāo)，應(yīng)根據(jù)實(shí)測數(shù)據(jù)（臨床用樣品至少有3批、6個(gè)數(shù)據(jù)；生產(chǎn)用樣品至少有10批、20個(gè)數(shù)據(jù)）制訂。（6）組份中含有化學(xué)藥品的，應(yīng)單獨(dú)測定該化學(xué)藥品的含量，由總固體內(nèi)扣除，不計(jì)算在含量測定的比例數(shù)內(nèi)。（4）含有毒性藥味時(shí)，必須制定有毒成分的限量范圍。調(diào)節(jié)滲透壓等的附加劑，按實(shí)際加入量扣除，不應(yīng)計(jì)算在內(nèi)。（2）以凈藥材為組份配制的注射劑應(yīng)研究測定有效成分、指標(biāo)成分或總類成分（如總多糖等），選擇重現(xiàn)性好的方法，并作方法學(xué)考察試驗(yàn)。如在測定有效部位時(shí)方法有干擾，也可選擇其中某單一成分測定含量，按平均值比例折算成有效部位量。所測定有效部位的含量應(yīng)不少于總固體量的70％（靜脈用不少于80％）。計(jì)算出注射劑中含總固體的量（mg／ml），應(yīng)符合限度范圍的要求。（15）過敏試驗(yàn) 有可能產(chǎn)生過敏的品種，可按本技術(shù)要求附件一《有關(guān)安全性試驗(yàn)項(xiàng)目及要求》過敏試驗(yàn)項(xiàng)進(jìn)行試驗(yàn)。（ 13）溶血試驗(yàn) 有可能產(chǎn)生溶血的品種，可按本技術(shù)要求附件一《有關(guān)安全性試驗(yàn)項(xiàng)目及要求》溶血試驗(yàn)項(xiàng)進(jìn)行試驗(yàn)。（11）水分 注射用無菌粉末應(yīng)按《中國藥典》現(xiàn)行版水分測定法第三法測定，應(yīng)符合各該品種項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定。注射液中如含有遇酸能產(chǎn)生沉淀的成分，可改加氯仿10ml振搖提取，分取氯仿液，置水浴上蒸干，殘?jiān)颖姿?ml使溶解，置具塞試管中，加水3ml，混勻，放置30分鐘，應(yīng)無樹脂狀物析出。注：標(biāo)準(zhǔn)鉀離子溶液配制取硫酸鉀適量，研細(xì)，于110℃干燥至恒重，精密稱取適量，加水溶解，制成每lml含80μg的鉀離子溶液。另精密量取標(biāo)準(zhǔn)鉀離子溶液（80g／ml）lml，置 10ml納氏比色管中，同上操作，作為對(duì)照品管。（7）草酸鹽 取注射液2ml，加 3％氯化鈣試液2～ 3滴，放置10分鐘，不得出現(xiàn)渾濁或沉淀。（5）重金屬 按《中國藥典》現(xiàn)行版方法檢查，暫定不得過百萬分之十?；蛉∽⑸湟簂ml，加稀醋酸1滴，再加明膠氯化鈉溶液（含明膠1％，氯化鈉10％的水溶液，新鮮配制）4～5滴，不得出現(xiàn)渾濁或沉淀。注射液中如含有遇酸能產(chǎn)生沉淀的成分，可改加鞣酸試液1～3滴，不得出現(xiàn)混濁。（2）PH值 一般應(yīng)在PH4．0～9．0之間。（1）色澤 按照《中國藥典》現(xiàn)行版方法配制的比色對(duì)照液比較，色差應(yīng)不超過規(guī)定色號(hào)177。6．檢查凡《中國藥典》現(xiàn)行版附錄注射劑項(xiàng)下規(guī)定的檢查項(xiàng)目，均應(yīng)按其有關(guān)規(guī)定檢查。除對(duì)主要成分的鑒別外，還應(yīng)對(duì)其余部分提供有關(guān)研究結(jié)果，使對(duì)注射劑內(nèi)的組成有較全面的認(rèn)識(shí)。中藥注射劑由于其原料的影響，允許有一定的顏色，但同一批號(hào)成品的顏色必須保持一致；在不同批號(hào)的成品間，應(yīng)控制在一定的色差范圍內(nèi)，注射劑的顏色不宜過深，以便于澄明度檢查。3．制法按《辦法》附件《質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求》中的有關(guān)規(guī)定寫明。粉針劑稱“注射用***”；液體針劑稱“***注射液”。 附件二：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容及項(xiàng)目要求1．名稱、漢語拼音。②如有紅細(xì)胞凝聚的現(xiàn)象，可按下法進(jìn)一步判定是真凝聚還是假凝聚。表示有紅細(xì)胞凝聚作用。（2）試驗(yàn)方法：取試管6只，按下表配比量依次加入2％紅細(xì)胞懸液和生理鹽水，混勻后，于37℃恒溫箱放置半小時(shí)，然后分別加入不同量的藥液（第6管為對(duì)照管），搖勻后，置37 ℃恒溫箱中。（1）全身主動(dòng)性過敏試驗(yàn)（2）被動(dòng)皮膚過敏試驗(yàn)（3）根據(jù)藥物的作用特點(diǎn)選擇其他過敏反應(yīng)的試驗(yàn)方法3．溶血試驗(yàn)（1）2％細(xì)胞混懸液的制備：取兔或羊血數(shù)毫升、放入盛有玻璃珠的三角瓶中振搖10分鐘，或用玻璃棒攪動(dòng)血液，除去纖維蛋白原、使成脫纖血液，加約10倍量的生理鹽水，搖勻，離心，除去上清液，沉淀的紅細(xì)胞再用生理鹽水如法洗滌2～3次，至上清液不顯紅色為止。在初試或重試的2只家兔4塊股四頭肌反應(yīng)級(jí)之和小于10時(shí)，則認(rèn)為供試品的局部刺激試驗(yàn)符合規(guī)定；但連續(xù)注射在一周以上者，其總和應(yīng)小于6。出現(xiàn)廣泛性壞死然后算出4塊股四頭肌反應(yīng)級(jí)的總和。有褐色變性5 附件一：有關(guān)安全性試驗(yàn)項(xiàng)目及要求1．刺激性試驗(yàn)（1）肌肉刺激性試驗(yàn)方法：取體重2公斤以上健康的家兔2只，雌者應(yīng)無孕，分別在其左右兩腿股四頭肌內(nèi)以無菌操作法各注入供試品1毫升，注射后48小時(shí)處死動(dòng)物，解剖取出勝四頭肌，縱向切開，觀察注射局部刺激反應(yīng)（必要時(shí)應(yīng)做病理檢查）并按下表換算相應(yīng)的反應(yīng)級(jí)。（四）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所需的對(duì)照品，按《中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用對(duì)照品研究的技術(shù)要求》提供有關(guān)資料和數(shù)據(jù)。對(duì)所制訂的項(xiàng)目及指標(biāo)均應(yīng)提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和檢測方法的研究資料。凈藥材應(yīng)明確品種、規(guī)定產(chǎn)地，必要時(shí)應(yīng)制訂符合該注射劑專用的質(zhì)量要求。根據(jù)試驗(yàn)研究的結(jié)果，以方法成熟、靈敏度高、準(zhǔn)確性及重現(xiàn)性好、專屬性強(qiáng)為原則來確定必要的檢測項(xiàng)目，制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（二）為保證臨床用藥安全有效，要求注射劑的主要成分必須基本清楚，多個(gè)主要成分之間的比例應(yīng)相對(duì)穩(wěn)定。八、理化性質(zhì)研究（一）注射劑的理化性質(zhì)研究系指對(duì)處方中的各組份和最終成品進(jìn)行與質(zhì)量有關(guān)的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)方面的研究，包含文獻(xiàn)資料和試驗(yàn)研究二方面的內(nèi)容。六、藥理和毒理按《中藥新藥藥理毒理研究的技術(shù)要求》及本技術(shù)要求附件一《有關(guān)安全性試驗(yàn)項(xiàng)目及要求》的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行。所用的附加劑均應(yīng)符合藥用標(biāo)準(zhǔn)，并遵照《辦法》中的有關(guān)要求申報(bào)。檢查方法按現(xiàn)行版《中國藥典》《有機(jī)溶劑殘留量測定法》測定。（二）以有效成分或有效部位為組份的注射液，須詳細(xì)寫明該有效成分或有效部位的制備工藝全過程，列出與質(zhì)量有關(guān)的關(guān)鍵技術(shù)條件和試驗(yàn)數(shù)據(jù)，說明確定該工藝的理由，或提供國家藥品標(biāo)準(zhǔn)；以凈藥材為組份的復(fù)方注射液，應(yīng)該用半成品配制，并制定其內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，符合要求方可投料。省、自治區(qū)、直轄市藥品標(biāo)準(zhǔn)收載的藥材，應(yīng)按《辦法》中《新藥（中藥材）申報(bào)資料項(xiàng)目》要求附第11項(xiàng)資料及省藥品監(jiān)督管理部門的批準(zhǔn)件（復(fù)印件）；如組份未制訂標(biāo)準(zhǔn)，則須按相應(yīng)類別報(bào)送有關(guān)資料，并隨制劑一起上報(bào)審定。（三）中藥注射劑的組份可以是有效成分、有效部位、單方或復(fù)方。（二）應(yīng)以中醫(yī)藥理論、文獻(xiàn)古籍、臨床經(jīng)驗(yàn)或現(xiàn)代有關(guān)研究成果等資料來闡述選題目的與處方依據(jù)。三、研制中藥注射劑的單位必須具備相應(yīng)的技術(shù)力量和設(shè)備條件。原劑型上市前未按二類新藥技術(shù)要求作過臨床研究的，該新藥臨床試驗(yàn)要求同二類新藥。二、中藥注射劑在新藥審批管理中，屬于中藥新藥第一或第二類范圍，因此其申報(bào)資料項(xiàng)目、相關(guān)的技術(shù)要求和管理規(guī)定等均按相應(yīng)類別要求進(jìn)行。 中藥注射劑研究的技術(shù)要求為了提高中藥注射劑的研制水平，加強(qiáng)研制的指導(dǎo)和管理，使其達(dá)到安全、有效、可控、穩(wěn)定的要求，促使研制工作進(jìn)一步規(guī)范化、科學(xué)化和標(biāo)準(zhǔn)化，除執(zhí)行《中國藥典》現(xiàn)行版制劑通則注射劑項(xiàng)下有關(guān)規(guī)定及《新藥審批辦法（1999年）》（以下簡稱《辦法》）中有關(guān)規(guī)定外，針對(duì)中藥注射劑的特點(diǎn)，特制定本技術(shù)要求。中藥新藥生物等效性試驗(yàn)的技術(shù)要求，參照化學(xué)藥品的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。并根據(jù)其臨床意義及數(shù)理統(tǒng)計(jì)結(jié)果，對(duì)新藥的特點(diǎn)作出客觀評(píng)價(jià)。最后列出試驗(yàn)設(shè)計(jì)者、臨床總結(jié)者、各臨床負(fù)責(zé)人員的姓名、專業(yè)、職稱及課題主要研究者簽字、日期、各臨床研究單位蓋章等。論據(jù)要充分，論證要有邏輯性，需經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，文字要簡練，結(jié)論要準(zhǔn)確。二、總結(jié)與評(píng)價(jià)（－）臨床試驗(yàn)總結(jié)臨床試驗(yàn)結(jié)束后，各臨床試驗(yàn)中心都應(yīng)寫出分總結(jié)報(bào)告，由臨床負(fù)責(zé)單位寫出總結(jié)報(bào)告。（4）觀察例數(shù)：新藥試生產(chǎn)期間的臨床試驗(yàn)單位不少于30個(gè)，病例數(shù)不少于2000例。（2）對(duì)于療效的觀察，應(yīng)包括考察新藥遠(yuǎn)期療效。3．試驗(yàn)設(shè)計(jì)（1）本期的病例選擇、療效標(biāo)準(zhǔn)、臨床總結(jié)等與Ⅲ期臨床試驗(yàn)的要求基本相同。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)（注意罕見不良反應(yīng)）。對(duì)于自覺癥狀的描述應(yīng)當(dāng)客觀，切勿誘導(dǎo)或暗示，對(duì)于所規(guī)定的客觀指標(biāo)，應(yīng)當(dāng)按方案規(guī)定的時(shí)點(diǎn)和方法進(jìn)行檢查。臨床研究期間若發(fā)生嚴(yán)重不良事件，承擔(dān)臨床研究的單位須立即采取必要措施保護(hù)受試者安全，并在24小時(shí)內(nèi)向當(dāng)?shù)厥〖?jí)藥品監(jiān)督管理部門和國家藥品監(jiān)督管理局報(bào)告。統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。在任何情況下都不能任意降低或提高標(biāo)準(zhǔn)。療效評(píng)定應(yīng)包括中醫(yī)征候、客觀檢測指標(biāo)等內(nèi)容?？鼓[瘤藥，其近期療效可分為：完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展四級(jí)，以完全緩解、部分緩解為有效。若為特殊病種可根據(jù)不同病種分別制定相應(yīng)的療效等級(jí)。若無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)制定合理的療效標(biāo)準(zhǔn)，綜合療效評(píng)定一般分為：臨床痊愈、顯效、進(jìn)步、無效四級(jí)。臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循對(duì)照、隨機(jī)的原則，視需要可采取盲法或開放試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)的用藥劑量可根據(jù)藥效試驗(yàn)及臨床實(shí)際情況，依據(jù)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在保 證安全的前提下，予以確定。擴(kuò)大受試對(duì)象觀察，應(yīng)設(shè)計(jì)合理的方案，試驗(yàn)例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。如需增加承擔(dān)單位或因特殊需要在藥品臨床研究基地以外的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床研究，須按程序另行申請(qǐng)并獲得批準(zhǔn)。對(duì)于某些病證應(yīng)進(jìn)行停藥后的隨訪觀察。（4）觀察的療程應(yīng)根據(jù)病證的具體情況而定，凡有現(xiàn)行公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)者，均按其規(guī)定執(zhí)行。（3）對(duì)受試者要嚴(yán)格控制可變因素，保證不附加治療方案范圍以外的任何治療因素。避孕藥要求不少于1000例，每例觀察時(shí)間不少于12個(gè)月經(jīng)周期。每個(gè)中心的病例數(shù)不得少于20例。主要病證不少于100例。2．適應(yīng)范圍第一、二、三類新藥均需進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。（三）Ⅲ期臨床試驗(yàn)1．目的擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)。5．觀察和記錄按照試驗(yàn)方案，制訂周密的病例報(bào)告表，逐項(xiàng)詳細(xì)記錄。對(duì)不良反應(yīng)須認(rèn)真處理并詳細(xì)記錄處理經(jīng)過及結(jié)果。（6）不良反應(yīng)觀察應(yīng)結(jié)合藥物成分特點(diǎn)，設(shè)計(jì)嚴(yán)密的不良反應(yīng)觀察方案（包括客觀安全性指標(biāo)）；試驗(yàn)中須密切觀察和記錄各種不良反應(yīng)（包括癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查），分析原因，作出判斷。③對(duì)于受試的每個(gè)病例，都應(yīng)嚴(yán)格地按照療效標(biāo)準(zhǔn)，分別加以判定。②療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)重視規(guī)定療效評(píng)定指標(biāo)參數(shù)。若無臨床痊愈可能，則分為臨床控制、顯效、進(jìn)步、無效四級(jí)。注重顯效以上的統(tǒng)計(jì)。（5）療效判斷①應(yīng)按現(xiàn)行公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。③盲法原則：在盲法試驗(yàn)時(shí)應(yīng)規(guī)定設(shè)盲的方法、破盲的條件、時(shí)間和程序等具體內(nèi)容。②隨機(jī)原則：試驗(yàn)組與對(duì)照組的分配，應(yīng)采用隨機(jī)化分組的方法。必要時(shí)可采用安慰劑對(duì)照。對(duì)照用藥用已知有效藥物為對(duì)照藥，對(duì)照藥物可按國家標(biāo)準(zhǔn)所收載的同類病證藥擇優(yōu)選用。如隨機(jī)平行組對(duì)照試驗(yàn)等。（4）試驗(yàn)方法臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)遵循對(duì)照、隨機(jī)和盲法的原則。（3）給藥方案臨床試驗(yàn)的給藥劑量、次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥等可根據(jù)藥效試驗(yàn)及臨床實(shí)際情況，或Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在保證安全的前提下，予以確定。④病例的剔除和脫落：根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?，可考慮病型、病期、病情程度、病程等因素具體制定。受試者年齡范圍一般為18歲～65歲，兒童或老年病用藥另定。必須符合病名診斷和征候