【正文】 對(duì)遺傳毒性雜質(zhì) B的控制，其制定的限度為 10ppm，大于歐盟對(duì)遺傳毒性雜質(zhì)限度的規(guī)定，需進(jìn)一步補(bǔ)充提供毒理學(xué)研究。 例 試驗(yàn)結(jié)果不支持臨床安全性 試驗(yàn)項(xiàng)目 試驗(yàn)結(jié)論 規(guī) 避 XXX 注射液 心血管系統(tǒng) ? 一般藥理： 抑制協(xié)調(diào)功能、先興奮后抑制 ? 急毒： 注射中見抽搐、呼吸急促、大小便失禁，死亡多在 5min內(nèi) ? 長(zhǎng)毒： 大鼠安全范圍 2倍 犬為 （煩躁、肢體強(qiáng)直、驚厥） 治療心血管疾?。? ? 生殖毒： 雄性體重增長(zhǎng)緩慢，睪丸、附睪系數(shù)顯著增高；孕鼠吸收胎明顯增加 例 XXX 注射液 抗腫瘤藥 ? 藥效與中毒劑量接近： 2倍 ? 毒性：死亡快 CNS毒性 嚴(yán)重肺水腫和出血 嚴(yán)重的局部刺激性 例 申報(bào)資料不完整 管理規(guī)定 與其他學(xué)科的關(guān)聯(lián)研究 規(guī) 避 ? 含與已知潛在藥物依賴性類似的結(jié)構(gòu) /成分：如嗎啡、罌粟 遺漏了立項(xiàng)或依賴性試驗(yàn) 重新立項(xiàng)：退審 依賴性試驗(yàn)資料 預(yù)計(jì)試驗(yàn)周期超過補(bǔ)充時(shí)限 退審 某他汀片改為分散片 ? 藥學(xué)物理特性：水溶性 審評(píng)結(jié)論 : 不批準(zhǔn) ? 藥典 制劑通則 分散片藥物 : 應(yīng)是難溶性的 易溶藥物不宜開發(fā)為分散片 例 ? 原料藥存在異構(gòu)體 ， 請(qǐng)說明選擇 R構(gòu)型開發(fā)的依據(jù) ， 比較說明 R構(gòu)型和 S構(gòu)型在藥理毒理上的差異 ， 以說明本品構(gòu)型選擇的合理性 。 4) 創(chuàng)面組織含水量測(cè)定 ? 例 ? 適應(yīng)證：治療骨質(zhì)疏松 動(dòng)物試驗(yàn)：預(yù)防給藥 治療的有效性？ 預(yù)防：使用卵巢切除動(dòng)物模型的預(yù)防試驗(yàn)研究中，應(yīng)該在卵巢切除后立即開始治療。 動(dòng)物藥效：藥效作用較弱 給藥組死亡率 模型組 遠(yuǎn)期效果：缺乏藥效試驗(yàn) 立題依據(jù)是否成立？ 適應(yīng)癥特征：急癥及其治則 作用機(jī)制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？ 例 ? 藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見問題 確定動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果與目標(biāo)關(guān)聯(lián)性 試驗(yàn)結(jié)果不支持臨床適應(yīng)證 試驗(yàn)項(xiàng)目 試驗(yàn)結(jié)論 規(guī) 避 適應(yīng)證：治療肝癌 ? 藥效學(xué)：移植性 S180肉瘤模型： 40% 裸鼠肝癌移植瘤模型： 30% 生命延長(zhǎng)率： 28% ? 定位：肝癌治療？ 輔助治療？ 指標(biāo)改善？ 例 適應(yīng)證： 治療皮膚損傷 解毒、消腫、止痛、收斂生肌 藥效學(xué)：皮膚損傷模型創(chuàng)面愈合 結(jié)論： 不足以證明其目標(biāo)設(shè)定 1) 抑菌作用 2) 對(duì)毛細(xì)血管的通透性 。 新作用機(jī)制：與糖尿病和血脂間的關(guān)聯(lián)？ 國(guó)外進(jìn)展：同類該作用機(jī)制藥物研究？ 糖尿?。后w外與體內(nèi)模型（無）相關(guān)性？ 體外藥效：均為預(yù)防給藥 定位：降血脂為主還是降糖為主？ 例 XXX注射液 1類 。 例 適應(yīng)證： 治療動(dòng)脈硬化引起的各種疾病，并可作為治療神經(jīng)炎和心肌炎的輔助藥物，有利于胃腸蠕動(dòng)和消化腺分泌，促進(jìn)消化，增強(qiáng)人體免疫力，改善營(yíng)養(yǎng)，增強(qiáng)體質(zhì)，防止過度疲勞，對(duì)全身多種疾病有輔助治療作用如全身感染、高熱、糖尿病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)和妊娠期等。 中藥 重要環(huán)節(jié) 關(guān)注 根 據(jù) 創(chuàng)新藥 Metoo藥 新適應(yīng)證 改變途徑 改變工藝 ?? 藥理 毒理 藥動(dòng) 如何降低 新藥研發(fā)問題？ 將才、人才、知識(shí)、經(jīng)驗(yàn) ? ?有效 ≠ 立題成立 ?安全 ≠ 立題成立 ?可控 ≠ 立題成立 建立系統(tǒng)研究的概念 相互依存 互為參考 藥學(xué) 臨床 藥理 毒理 系統(tǒng)工程 科學(xué)評(píng)價(jià) ,規(guī)避失敗 常見藥理毒理研究問題 ? 有效性不支持 針對(duì)擬定的臨床適應(yīng)證 ? 安全性不保證 針對(duì)擬定的臨床適應(yīng)證、用藥人群、周期 ? 總體評(píng)價(jià)無優(yōu)勢(shì) 針對(duì)已上市的同類品種 問題規(guī)避的重要環(huán)節(jié) ? 藥理毒理研究主要內(nèi)容與常見問題 確定臨床適應(yīng)證 確定臨床適應(yīng)證 新藥研發(fā)最先起步的立項(xiàng)基礎(chǔ) ? 為藥學(xué) /臨床研究提供生物學(xué)支持 ? 為開展其他研究提供基本參考依據(jù) ? 決定進(jìn)入臨床研究的重要條件之一 主要藥效學(xué)研究 作用機(jī)制的研究 適應(yīng)證目標(biāo)定位不明確 撒大網(wǎng) 碰 大 運(yùn) 規(guī) 避 研發(fā)目標(biāo)定位不確定 影響研發(fā)整體系統(tǒng)安排 增加研究和投資的風(fēng)險(xiǎn) 后果 適應(yīng)證： 原發(fā)性白細(xì)胞減少癥 營(yíng)養(yǎng)不良性貧血 原發(fā)性和單純性血小板減少 慢性疾病免疫功能低下者，包括糖尿病 II型、膠原系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等。 2致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2遺傳毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2長(zhǎng)期毒性 /依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 化藥 藥理毒理研究?jī)?nèi)容 1藥理毒理研究資料綜述。 2依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 2 復(fù)方制劑中多種成份藥效 、毒性、 藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的 試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 1一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 用于氣滯血瘀型原發(fā)性痛經(jīng) ? 動(dòng)物： 雄性動(dòng)物 ? 急毒：制劑給藥，未達(dá)最大給藥量 ? 長(zhǎng)毒：多項(xiàng)指標(biāo)異常，且呈量效關(guān)系 結(jié)論：補(bǔ)做提取物急毒試驗(yàn) 補(bǔ)做雌性犬長(zhǎng)毒？ 例 適應(yīng)證：治療骨質(zhì)疏松癥 ? 無單一動(dòng)物能重復(fù)所有人類骨質(zhì)疏松癥的特點(diǎn)