【正文】 申報前的綜合評價 安全可接受性 再評價重點 利弊權衡 注射劑 慢性疾病 有更安全的 非注射藥物上市 安全范圍窄 重要器官毒性 再評價申請 謝謝 ! laura407sina . 。家兔給藥劑量達 10mg/kg時，由于血鈣水平降低產生了明顯的母體毒性，但未見致畸和對胚胎或胎仔產生影響。大鼠在給藥劑量 ≥ 20mg/kg時可產生致畸作用，表現為外觀、內臟和骨骼畸形 。 XXX在高劑量 (具體劑量 ?)下有生殖毒性，可影響大鼠生育力 (停藥后可否恢復 ?). ? 中藥、天然藥物注射劑說明書和包裝標簽 【 毒理 】 ? 遺傳毒性 :試驗未發(fā)現 XXX具有致突變性。 沒有證據證明經口服給藥對于大鼠和小鼠具有致癌作用。 安全性方面應列出安全性試驗中出現的對臨床應用安全有參考意義的試驗結果，注意描述動物種屬類型、給藥方法（劑量、給藥周期、給藥途徑）和主要毒性表現等重要信息，如未發(fā)現明顯毒性、毒性靶器官，則不需列入。 ? 再評價 再完善 中藥、天然藥物注射劑 臨床、動物試驗、說明書 ? 中藥、天然藥物注射劑說明書和包裝標簽 【 藥理毒理 】 該項內容包括非臨床主要藥效學試驗及安全性試驗結果。進行結果分析和評價時，應對試驗設計、方法、結果、結論的合理性進行評估，并 應結合受試物的理化性質、藥效學、藥代、毒理研究、處方特點、藥味毒性、臨床應用背景等綜合分析 。 8．對非臨床安全性研究中發(fā)現的安全性問題是否已體現在說明書 的藥理毒理項中。 6．根據非臨床及臨床研究結果，是否需進行 進一步的安全性研究 。 4．非臨床安全性研究結果對臨床的 提示作用 。 2． 實驗設計 是否合理：如實驗系統(tǒng)、動物種屬、樣本量、給藥劑量、檢測指標等。 潛在生殖毒性 ? 雷公藤、苦參堿、合歡皮、商陸、天花粉、半夏、青蒿、水蛭、九節(jié)菖蒲、土荊芥、桂皮、花椒、八角、細辛、蒲黃、重金屬 … ? 可直接對胎兒造成毒害，甚至死胎，如斑蝥、蜈蚣、全蝎、半夏、南星、附子 … 可能需考慮試驗： ? 用于有生育能力的人群：原資料未進行生殖毒性試驗。 生殖毒性 I、 II、 III段試驗 對生育力和早期胚胎發(fā)育的研究、胚胎 胎兒發(fā)育的研究、圍產期的研究 包括動物、劑量、給藥方案、研究結果：如動物的母體毒性、雌性生殖毒性、胎兒畸形、死亡率、臨床體征、無不良反應劑量 (NOAEL) ，如發(fā)育毒性的 NOAEL等。 遺傳毒性試驗 ? 潛在遺傳毒性 巴豆、杜仲、漢防己、石菖蒲、檳榔、商陸、桔梗、山慈菇、白曼陀羅、昆明山海棠 …… ? 組合試驗 ? 致癌性試驗？ 遺傳毒性（致突變） 現代研究發(fā)現： 有些中藥或其中某成分具有一定程度的致突變、致癌毒性。 ? 使用的細菌 /細胞株 /動物 體外：微生物（如鼠傷寒沙門菌 TA9 TA100、TA153 TA1537及大腸桿菌 WP2uvrA）或哺乳動物微粒體進行的回復突變試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗 體內：小鼠微核試驗等試驗項目中，描述給藥劑量和條件，如在有 /或無哺乳動物肝微粒體酶存在情況下所獲得的結果 評價藥物是否為誘變物，是否有潛在的遺傳毒性。 ? 注射給藥 全身主動過敏試驗 （ ASA） 皮膚被動過敏試驗 （ PCA） 其他方法 過敏性試驗 可結合于長毒試驗 試驗藥物： 制劑 動物與數量： 家兔，小型豬， 4只 /組 劑量設置： 等于 /高于臨床濃度 試驗對照： 陰性 /溶劑對照 給藥次數： 單次或多次 給藥途徑： 擬臨床給藥方式 給藥面積： 3X3cm 刺激性試驗資料 XXX注射劑 長春堿類：強刺激性 id： 外滲致皮膚壞死 引起皮膚粘膜形成水泡并可出現局部組織壞死的藥物如去甲長春花堿、長春新堿、長春花堿等 刺激性試驗資料 ? 缺項： 被動皮膚過敏試驗？ ? 臨床： 溶于生理鹽水或葡萄糖注射用水中滴注 ? 試驗： 未采用葡萄糖配制 ? 補充：葡萄糖溶液配制溶劑的制劑安全性試驗 XXX 注射液 ? 被動皮膚過敏試驗：藍斑直徑測定？ ? 家兔皮膚刺激性 1周，局部病理組織學檢查？ ? 單次給藥局部刺激性試驗？ ? 過敏試驗：豚鼠 7/10 出現一級過敏反應，與給藥有關 注射途徑給藥風險？ XXX 注射液 原料藥：無溶血 制劑： 體外溶血 制劑處方：乳酸鈉 PH： 4 制劑穩(wěn)定 PH： 6 臨床 血液緩沖作用 注射用 XXX 提供本品的遺傳毒性試驗研究資料。毒性反應出現的動物數、毒性反應出現時間、反應強度、毒性可逆程度和恢復時間、出現死亡的劑量和數量、刺激性試驗的病理組織學結果等。刺激性試驗、溶血性試驗應根據臨床使用的需要，對稀釋溶液的種類、給藥濃度、給藥速度進行考察。 附件 2： 、過敏性、溶血性試驗。 關注毒性反應與劑量效應間的關系 。多組織病理改變，尤其 腎臟 比格犬： 肝毒性 給藥 5天局部有 刺激性 濃度、劑量相關性？ ? 處方：千里光（吡咯里西啶類生物堿） 長期毒性試驗的綜合評價 ? 闡述 動物選擇和劑量設置 、 給藥途徑 、 給藥頻率和周期依據 ? 描述 毒性發(fā)生動物數 、 反應強度 、 在何劑量 、 何時對某系統(tǒng) 、 器官或指標的發(fā)生毒性反應 、 毒性可逆程度和恢復時間 、 死亡劑量和動物數 、 病理組織學反應程度 、靶組織 /器官 。 ? 對嚴重毒性，盡可能 制定 防治措施或避免某些特殊疾病的使用，以減少臨床研究和上市后可能帶來的風險。 ? 尋找