【正文】 。在 0、 84天，高劑量無定形組比結(jié)晶型組血漿暴露量高 ~ 。未選擇色譜法：如司帕沙星片、阿奇霉素分散片和頭孢地尼分散片。 詳細(xì)精制工藝、精制前后質(zhì)量比照等研究。 R型與 S型在體內(nèi)的比值隨用藥時間延長而改變。 謝謝 ! laura407sina 第一百零八頁，共一百零九頁。 臨床評價(jià)結(jié)論 循證醫(yī)學(xué) 國內(nèi)外報(bào)道 藥品更新替代 更有效 更平安 更方便 貫徹?fù)駜?yōu)思路 第一百零六頁，共一百零九頁。 一、概述 二、技術(shù)要求與問題 三、小結(jié) 仿制藥 第一百零四頁，共一百零九頁。 關(guān)注手性藥物對映體的毒性差異 “反響停事件〞 酞胺哌啶酮〔 Thalidomide〕 混有左右兩種手性分子的外消旋體藥物的兩面性表達(dá) 導(dǎo)致萬名畸形兒 “ S對映體〞致使胎兒畸形的罪魁 第一百零二頁，共一百零九頁。 結(jié)論：現(xiàn)有臨床前藥理毒理信息不能支持其用于臨床研究的平安性。 例 第一百頁，共一百零九頁。 遺傳毒性試驗(yàn)關(guān)注 能看出有遺傳毒性的雜質(zhì) 原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：增加了 2個有遺傳毒性雜質(zhì)的監(jiān)控。 注射用 XXX 納米粒 目的： 緩釋、靶向 試驗(yàn)： 藥效、急毒、過敏 刺激、溶血 問題： PK特征？ 組織分布、代謝？ 長期毒性？ 例 第九十八頁，共一百零九頁。 可能改變體內(nèi)分布、代謝的特殊制劑 脂質(zhì)體、乳劑、微囊〔球〕等 質(zhì)量和活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較大 潛在體內(nèi)分布和消除等方面的差異 非臨床研究 藥動學(xué) 毒理研究 第九十六頁，共一百零九頁。 ? BP2024年版 ? 明確記載某藥物的晶型存在多晶型 ? 要求：檢索本品有關(guān)晶型的文獻(xiàn)資料，提供藝產(chǎn)品晶型是否可保持藥物穩(wěn)定的試驗(yàn)，并注意晶型是否與國外上市產(chǎn)品晶型相同 ? ? 必要的藥效比較試驗(yàn) ? ? ? 醫(yī)學(xué)研究：決定生理活性的因素不僅取決于藥物分子組成，還受分子排列及物理狀態(tài)影響，如氯霉素、利福平等抗菌藥都有可能形成各種類型的晶體，通常僅其中一兩種特定晶型有藥理活性。 XXX 仿制國外 國外上市： 1987年 藥效：國內(nèi)臨床別離菌體外 /內(nèi)試驗(yàn) 敏感程度？ 耐藥性？ 體外抗菌試驗(yàn)： 1000株以上 耐藥變異株 體內(nèi)抗菌試驗(yàn)：針對適應(yīng)證 2株 例 第九十三頁，共一百零九頁。 藥效試驗(yàn)關(guān)注 提供必要的比較試驗(yàn) 晶型 JP和 BP:為類白色粉末 本品 :為結(jié)晶型 口服，原料藥微溶于水，在其他有機(jī)溶劑如乙醇和二氯甲烷中幾乎不溶，故晶型可能對溶解度及制劑溶出吸收等產(chǎn)生影響 藥效：體內(nèi)、體外比較試驗(yàn)？ 文獻(xiàn)：現(xiàn)有資料與文獻(xiàn)相比的科學(xué)性？ 例 第九十一頁，共一百零九頁。 不同類型注射劑 ? 全身過敏性試驗(yàn) ? 溶血性試驗(yàn) ? 局部刺激性試驗(yàn) 第八十九頁，共一百零九頁。 注射給藥制劑 有效性研究 某些注射劑如采用了可能對活性成分的吸收產(chǎn)生影響的輔料或者影響活性成分轉(zhuǎn)運(yùn)、分布等制劑技術(shù)，那么需要對其釋放、吸收行為進(jìn)行考察。 藥理毒理研究要求與問題分析 第八十六頁，共一百零九頁。 生物等效性試驗(yàn) 清洗期設(shè)置時間不符合要求 清洗期 ≥7 個消除半衰期 某藥物消除半衰期為 32 小時 清洗期為 1周〔 168小時〕 實(shí)際清洗期應(yīng)： 224小時 例 第八十四頁，共一百零九頁。 生物等效性試驗(yàn) 參比制劑選擇不符合要求 臨床批件 要求：選擇已上市的原研廠家產(chǎn)品作為參比制劑 提交的試驗(yàn)仍未按要求進(jìn)行〔卡維地洛片、馬來酸依那普利片等已有原研廠產(chǎn)品上市〕 例 第八十二頁，共一百零九頁。 20241011 修訂稿征求意見通知 ?化學(xué)藥仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原那么 ? 平安性、有效性和質(zhì)量控制驗(yàn)證 一般采用比照研究方法 采用被仿制藥作為參比制劑 質(zhì)量源于被仿制藥 直接影響生物等效性試驗(yàn)可靠性 第八十頁，共一百零九頁。 ? 適應(yīng)證：消除困倦和疲憊感 ? 定位：預(yù)防、治療、診斷疾病 亞健康表現(xiàn) 疾病分類？ 例 確認(rèn)臨床定位 第七十八頁，共一百零九頁。 國內(nèi)外近期用藥評價(jià)？ 在同類藥物中的優(yōu)勢？ 針對疾病 作用機(jī)制 有效性 平安性 確認(rèn)臨床地位 第七十六頁，共一百零九頁。 XXX 腹膜透析液 內(nèi)包材： PVC〔可能導(dǎo)致 DEHP遷移到腹膜透析液中，存在一定平安隱患〕 動物試驗(yàn)： DEHP潛在致癌性等毒性 已有其他可替代材料 例 第七十四頁，共一百零九頁。 ? 注射劑 ? 處方中使用的乳糖為口服制劑用輔料，其質(zhì)量控制不符合 ?化學(xué)藥品注射劑根本技術(shù)要求〔試行〕 ?〔國食藥監(jiān)注 [2024]7號〕的相關(guān)要求。 制劑輔料的要求 輔料選用的一致性？ 優(yōu)先選取平安性有保障的常用輔料 輔料級別應(yīng)符合相應(yīng)給藥途徑的要求 某些特殊輔料的使用應(yīng)有資料支持 第七十一頁，共一百零九頁。且現(xiàn)有研究未能證明本品和其片劑相比在質(zhì)量、平安性和臨床應(yīng)用等有改善或存在優(yōu)勢 中國藥典 2024年版二部附錄 I“制劑通那么〞規(guī)定“泡騰片中的藥物應(yīng)是易溶性的〞。 了解制劑通那么規(guī)定 ?中國藥典 ?二部附錄 I“制劑通那么〞中規(guī)定“分散片中的藥物應(yīng)是難溶性的〞 。 多種氨基酸制劑 本品應(yīng)與混合氨基酸原料藥同時申報(bào) 結(jié)論：由于未提供混合氨基酸原料藥資料，質(zhì)量和平安性無法評價(jià) PVC包裝：已不推薦使用 例 原料藥的合法性 第六十八頁，共一百零九頁。 原料藥的合法性與制劑質(zhì)量 處方的差異 了解被仿制藥詳細(xì)處方組成 比較差異可能帶來的影響 原料藥的合法性 第六十六頁，共一百零九頁。 原料藥影響制劑申報(bào) ? 鬼臼毒素酊：同時申報(bào)原料藥和制劑，原料藥申請已建議退審 ? 羅庫溴銨注射液：同期申報(bào)的原料藥經(jīng)技術(shù)審評未批準(zhǔn) ? 馬來酸曲美布汀緩釋片：關(guān)聯(lián)的原料藥申請已被退審 第六十四頁，共一百零九頁。 有關(guān)物質(zhì) 確認(rèn)與限定 例 第六十二頁，共一百零九頁。 問題：反式異構(gòu)體的限度依據(jù)不充分，根據(jù)毒理的研究結(jié)果建議嚴(yán)格限度要求，其他雜質(zhì)限度和總雜質(zhì)限度是根據(jù)最大耐受劑量推算的，根本認(rèn)可。 XXX 有關(guān)物質(zhì)：有關(guān)物質(zhì)限度依據(jù)不充分，建議根據(jù)藥理毒理的研究結(jié)果并結(jié)合擬進(jìn)行臨床的劑量制定本品的有關(guān)物質(zhì)的限度。