【正文】 由于部分方案的臨床用藥時間較長，請申報人同時說明圍產(chǎn)期和致癌性試驗(yàn)進(jìn)展情況。 例 致癌試驗(yàn) 關(guān)注要點(diǎn) 《 藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 2022年 考慮進(jìn)行致癌試驗(yàn) ? 預(yù)期臨床用藥期至少連續(xù) 6個月 ? 間歇重復(fù)使用：慢性和復(fù)發(fā)性疾?。òㄟ^敏性鼻炎、抑郁癥和焦慮癥） ? 某些可能導(dǎo)致暴露時間延長的釋藥系統(tǒng) ? 某些藥物存在潛在致癌的擔(dān)憂（潛在致癌類藥物、其構(gòu)效關(guān)系提示致癌風(fēng)險、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中有癌前病變的證據(jù)、導(dǎo)致局部組織反應(yīng)或其它病理生理變化的化合物或其代謝產(chǎn)物在組織內(nèi)長期滯留） ? 抗腫瘤藥物較為有效并能明顯延長生命，后期有繼發(fā)性腫瘤的擔(dān)憂。 例 遺傳毒性試驗(yàn)關(guān)注 結(jié)果確認(rèn)的資料 XXX降壓藥 （ 1988年僅一國上市） 補(bǔ)充：遺傳毒性和致癌性文獻(xiàn) 遺傳毒性：未提供常規(guī)組合試驗(yàn) 致癌性試驗(yàn)：高劑量組見腫瘤發(fā)生率增加 具體劑量？ 提供了相似結(jié)構(gòu)藥品的相關(guān)資料，但兩者安全范圍的可借鑒程度有限。 遺傳毒性試驗(yàn)關(guān)注 已知有 遺傳毒性的雜質(zhì) ? 原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：增加了 2個有遺傳毒性雜質(zhì)的監(jiān)控。 某些雜質(zhì)應(yīng)考慮遺傳毒性試驗(yàn) ? 潛在的雜質(zhì)含 可引起遺傳毒性的結(jié)構(gòu)單元 ? 充分的 與閾值相關(guān)證據(jù)的遺傳毒性化合物 如與細(xì)胞分化過程中紡錘體相互作用；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制； DNA合成抑制；過度的防御機(jī)制；代謝過度和生理性干擾（如誘導(dǎo)紅血球生成、高體溫和低體溫）。 ? 長毒 :犬一個月毒性試驗(yàn) 比較左旋、右旋、消旋體的差異 例 長毒試驗(yàn)關(guān)注 試驗(yàn)結(jié)果的評價 原發(fā)者 :結(jié)晶型 申報者 :無定形 比較 : 無定形組 :高劑量組雌性動物腎臟重量輕度升高，腸系膜淋巴結(jié)病理學(xué)檢查見動物副皮質(zhì)體積輕、中度增生發(fā)生率高于結(jié)晶型 毒代： 在 0、 84天，高劑量無定形組比結(jié)晶型組血漿暴露量高~ 結(jié)論：本品 無定形 的暴露量高于結(jié)晶型，與毒性增加有關(guān) ? 臨床用法用量的調(diào)整？ ? 人體藥代動力學(xué)與結(jié)晶型的比較？ 例 致突變（遺傳毒性）試驗(yàn)關(guān)注要點(diǎn) 遺傳毒性雜質(zhì) ? 毒理學(xué)背景 具有體內(nèi)遺傳毒性的化合物在 任何暴露量下都有可能對 DNA產(chǎn)生損傷而引發(fā)腫瘤 。 范圍： 未在國內(nèi)上市銷售的化學(xué)原料藥及其制劑、 生物制品；未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑；中藥注射劑。 藥代關(guān)注 試驗(yàn)結(jié)果的評價 ? 提供的藥代資料 單次用藥的半衰期為 ，而多次用藥的半衰 期長達(dá) 20天，說明有蓄積性，且清除慢 組織分布 非靶組織的平均濃度為 150ug/g，而靶組織的最高濃度為 80ng/ml，兩者相差非常顯著，且有局部毒性，藥動學(xué)提示不利于靶組織的治療。 例 ? 第三代頭孢類抗生素拉氧頭孢 抗菌活性 ： R及 S的異構(gòu)體均有 R異構(gòu)體抗菌活性較強(qiáng) R型與 S型在體內(nèi)的 比值隨用藥時間的遞增 而改變，R型異構(gòu)型排出較快，故復(fù)合異構(gòu)體的抗菌活性下降 。 例：創(chuàng)新藥 藥效試驗(yàn)關(guān)注 特殊品種的必要試驗(yàn)數(shù)據(jù) ? 頭孢類抗生素 ? 未提供對近期有代表性的國內(nèi)臨床分離菌的體外、體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn) ? 未與臨床上常用療效確切的頭霉素類及其他頭孢菌素進(jìn)行比較 ? 未提供該品種耐藥性、交叉耐藥性和誘導(dǎo)耐藥的研究 例：進(jìn)口產(chǎn)品 藥效試驗(yàn)關(guān)注 提供必要的比較試驗(yàn)數(shù)據(jù) ? 晶型 JP和 BP:為類白色粉末 本品 :為結(jié)晶型 ? 口服，原料藥微溶于水，在其他有機(jī)溶劑如乙醇和二氯甲烷中幾乎不溶，故晶型可能對溶解度及制劑溶出吸收等產(chǎn)生影響 藥效：體內(nèi)、體外比較試驗(yàn)？ 文獻(xiàn)：現(xiàn)有資料與文獻(xiàn)相比的科學(xué)性？ 例：仿國外產(chǎn)品 改鹽產(chǎn)品的立題依據(jù) ? 藥效與原產(chǎn)品等劑量比較基本一致 藥代：犬口服： AUC、 Cmax、 Tmax、 T1/2等參數(shù)無顯著性差異 急毒：等劑量比較的毒性癥狀、發(fā)生率 和時間、死亡率等無明顯差異 ? 優(yōu)勢比較評價結(jié)論？ 例 改鹽品種 異構(gòu)體拆分試驗(yàn) 左旋 XXX ? 申報資料：左旋體鎮(zhèn)靜作用強(qiáng) ? 拆分藥效：未與右旋體比較 不能說明消旋體的活性只源于左旋體 ? 立題依據(jù)不足 藥效 :比較左旋、右旋、消旋體的差異 例 拆分品種 異構(gòu)體拆分試驗(yàn) 某些指標(biāo)左旋體 消旋體、右旋體，但左旋體的抗腦卒中作用并無明顯的、有生物學(xué)意義的改善 問題：左旋體優(yōu)于消旋體、右旋體的結(jié)論？ 急毒： 比較結(jié)果顯示毒性差別不大 長毒： 未進(jìn)行試驗(yàn) 評價 :左旋體的主要優(yōu)勢 ? 例 拆分品種 ? BP2022年版 明確記載某藥物的晶型存在多晶型 要求：檢索本品有關(guān)晶型的文獻(xiàn)資料，提供藝產(chǎn)品晶型是否可保持藥物穩(wěn)定的試驗(yàn)， 并注意晶型是否與國外上市產(chǎn)品晶型相同 ? 必要的藥效比較試驗(yàn) 醫(yī)學(xué)研究：決定生理活性的因素不僅取決于藥物分子組成，還受分子排列及物理狀態(tài)影響，如氯霉素、利福平等抗菌藥都有可能形成各種類型的晶體，通常僅其中一兩種特定晶型有藥理活性。 ? 藥效學(xué)資料未提供相關(guān)抗腫瘤耐藥性的試驗(yàn)，但臨床擬定適應(yīng)證為用于 其他藥物治療無效的腫瘤患者 ，建議 補(bǔ)充耐藥株模型的藥效學(xué)研究。 。 例 藥理毒理試驗(yàn)關(guān)注要點(diǎn) 藥理試驗(yàn) 主要藥效學(xué) 藥代動力學(xué) 毒理試驗(yàn) 一般 （ 安全 ） 藥理學(xué) 急性 （ 單次給藥 ） 毒性 長期 （ 重復(fù)給藥 ） 毒性 致突變 （ 遺傳毒性 ） 生殖毒性 致癌性 其它毒性 （ 刺激性 、 過敏性 、 溶血性 、 光毒性 、 免疫毒性 、 藥物依賴性等試驗(yàn) ） 主要藥效學(xué)試驗(yàn)關(guān)注要點(diǎn) 作用機(jī)制、 藥效與 臨床適應(yīng)證定位 適應(yīng)證：治療 2型糖尿病和血脂紊亂。 ? 聚合物 ：本品為注射用原料，聚合物是與安全性密切相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目，未對聚合物進(jìn)行研究。 必要時：試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持 注冊分類 6 ? 穩(wěn)定性研究 ：考察項(xiàng)目不全，缺乏澄明度、光學(xué)異構(gòu)體、無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素等檢查項(xiàng)目。 一般不要求進(jìn)行動物研究 要求 :藥理毒理研究資料綜述。 注冊分類 4 關(guān)注立題依據(jù)檢驗(yàn) ? XXX → 鈉鹽 ? 物理化學(xué)性質(zhì) : 較強(qiáng)的引濕性 ? 影響因素試