【文章內(nèi)容簡介】 改變，可免報資料 23～ 25。 對藥物可能相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)的研究思路 注冊分類 1 關(guān)注不同專業(yè)試驗數(shù)據(jù)的銜接 XXX ? 存在多晶型，現(xiàn)工藝條件下提供的不同批次樣品晶型的一致性未明確？ ? 提供 :毒理、藥代等試驗使用的原料藥批分析結(jié)果 晶型、粒度、雜質(zhì)等數(shù)據(jù)。 例 關(guān)注半合成抗生素制備工藝的特殊性 起始原料（發(fā)酵產(chǎn)物） 組分和結(jié)構(gòu)特點 導致的終產(chǎn)品組分和產(chǎn)品純化問題 天然來源起始原料的立體構(gòu)型經(jīng)合成反 應(yīng)后引起的 構(gòu)型轉(zhuǎn)化 問題 毒性或無效雜質(zhì)及異構(gòu)體的限度問題 例 光學異構(gòu)體關(guān)注點 左旋 XXXX ? 拆分目的 提高療效、降低毒性 ? 申報資料 藥效與毒性拆分試驗 消旋體與左旋體比較試驗 右旋活性 /毒性？ 要求：消旋體與 單一異構(gòu)體 比較的藥效學、藥代動力學和毒理學（一般為急性毒性） 根據(jù)情況： 提供與消旋體比較的 單一異構(gòu)體 重復給藥毒性（一般為 3個月以內(nèi)）或者其他毒理研究資料（如生殖毒性）。 例 ? 例如 沙丁胺醇： β 2受體激動劑 支氣管哮喘 左旋體 ：起支氣管擴張作用 右旋體 ：因代謝慢，在血漿中比左旋體濃度更高、更持久， 可增強氣管的過敏反應(yīng)，使氣管收縮，反而會引起哮喘 FDA 對 抗偏頭痛藥 Trexima曾要求企業(yè)提交在遺傳毒性方面的說明 。 原因：在一項相關(guān)的體外染色體畸變臨床前試驗中發(fā)現(xiàn) ， Trexima與另一種復方止痛藥Imitrex（ 含 舒馬普坦與萘普生 ） 聯(lián)用時出現(xiàn)了遺傳毒性 ， 但分別與舒馬普坦或萘普生兩種成分聯(lián)用時并未出現(xiàn)這種現(xiàn)象 。 關(guān)注復方制劑的藥物相互作用 例 （ 1）已在國外上市銷售的制劑及其 原料藥 ，和 /或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑； （ 2）已在國外上市銷售的復方制劑，和 /或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑； （ 3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑； （ 4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應(yīng)癥。 注冊分類 3 藥理毒理 1藥理毒理研究資料綜述。 + 1主要藥效學試驗資料及文獻資料。 177。 1一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。 177。 1急性毒性試驗資料及文獻資料。 177。 長期毒性試驗資料及文獻資料。 177。 2致突變試驗資料及文獻資料。 177。 2生殖毒性試驗資料及文獻資料。 177。 2動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。 177。 2過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、 全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料。 2復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互 影響的試驗資料及文獻資料。 2致癌試驗資料及文獻資料。 2依賴性試驗資料及文獻資料。 注冊分類 3 一般不要求進行動物研究 提供相關(guān)要求的藥理毒理研究文獻 （抗生素類藥物的特殊性） 如果合成的原料藥存在 異構(gòu)體 （ 包括順反及光學異構(gòu) ） 應(yīng)針對 : 異構(gòu)體的有效性、安全性 涉及 原料常與制劑同時申報 進口藥 原料藥質(zhì)量不得低于國內(nèi)產(chǎn)品 仿國外藥 原料藥質(zhì)量應(yīng)與國外一致 關(guān)注相關(guān)的法規(guī)與技術(shù)要求 涉及 關(guān)注該原料藥中國是否上市 ? XXX屬于尚無中國國家藥品標準的原料藥。按照 《 藥品注冊管理辦法 》 附件 2的有關(guān)規(guī)定，即 單獨申請進口尚無中國國家藥品標準的原料藥，應(yīng)當使用其制劑進行臨床試驗 ，而本品無相應(yīng)制劑同時申報，無法進行臨床研究。 例 涉及 制劑審批連帶原料藥 ? XXX 屬于尚無中國國家藥品標準的原料藥，按照 《 藥品注冊管理辦法 》 的相關(guān)規(guī)定，申請進口注冊時應(yīng)當使用其制劑進行臨床試驗。 本品同時申報的制劑已不予批準，本品一并不予批準。 例 涉及 光學構(gòu)型體研究要求 ? 原料藥：含多個手性中心 原料藥光學構(gòu)型體研究？ 合成過程中如何控制光學構(gòu)型體？ 光學構(gòu)型體的確證和檢查？ 結(jié)論：暫無法支持對原料藥光學構(gòu)體和光學純度的評價。 ? 原料藥雜質(zhì)研究：不符合 ICH和中國 SFDA發(fā)布的雜質(zhì)研究相關(guān)指導原則的要求，無法有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量 例 涉及 必要的藥理毒理研究資料 ? 申報資料 : 同時申報原料與制劑 ? 原料藥 :研究簡單粗糙 工藝資料不全面 穩(wěn)定性研究未對潛在雜質(zhì)進行研究 ? 藥理毒理：詳細的毒性試驗資料？ ? 臨床研究：缺乏關(guān)鍵報告，臨床資料文字描述缺乏嚴謹性和專業(yè)性，敘述條理欠清晰，影響對試驗設(shè)計合理性及安全有效的評價，無法判斷相對現(xiàn)有治療方法或藥物的優(yōu)勢。 例 ? 有關(guān)物質(zhì)：限度制定依據(jù)不充分，建議根據(jù)藥理毒理的研究結(jié)果并結(jié)合臨床劑量制定有關(guān)物質(zhì)的限度 ? 稱藥理毒理試驗：使用樣品主要雜質(zhì)為反式異構(gòu)體，含量為 ％，故將反式異構(gòu)體的限度暫定為 % ? 問題：反式異構(gòu)體的限度依據(jù)不充分，根據(jù)毒理的研究結(jié)果建議嚴格限度要求 ? 要求：在臨床期間研究，嚴格反式異構(gòu)體的限度要求，對大于 ％的雜質(zhì)進行定性，提高限度要求 有關(guān)物質(zhì)研究 例 、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的 原料藥 及其制劑。 ? 與已上市銷售藥物 比較 藥代、藥效、一般藥理、急毒 試驗資料 必要時： 重復給藥毒性、其他藥理毒理 注冊分類 4 藥理毒理 1藥理毒理研究資料綜述。 + 1主要藥效學試驗資料及文獻資料。 + 1一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。 + 1急性毒性試驗資料及文獻資料。 + 長期毒性試驗資料及文獻資料。 + （必要時） 2致突變試驗資料及文獻資料。 177。 2生殖毒性試驗資料及文獻資料。 177。 2動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。 + 2過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血 管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給 藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料。 2復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響 的試驗資料及文獻資料。 2致癌試驗資料及文獻資料。 2依賴性試驗資料及文獻資料。 注冊分類 4 關(guān)注立題依據(jù)檢驗 ? XXX → 鈉鹽 ? 物理化學性質(zhì) : 較強的引濕性 ? 影響因素試驗 : 4500lux光照 10天，含量下降約 5％，有關(guān)物質(zhì)約增加 5％，樣品性狀變?yōu)辄S色結(jié)晶性粉末，光穩(wěn)定性較原藥差 問題