【文章內(nèi)容簡介】 品 ? 為制劑生產(chǎn)提供品質(zhì)優(yōu)良的原料 原料藥制備工藝在藥品研發(fā)和生產(chǎn)中的地位 關(guān)聯(lián)關(guān)系 原料藥 制備工藝 質(zhì)量研究 工藝變更的必然性 ? 獲取目標化合物是制備工藝研究的首要目標 ， 實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)是研究的終點目的 ? 圍繞質(zhì)量和成本 ， 不斷優(yōu)化工藝路線 ? 中試放大研究 ， 保證工業(yè)化生產(chǎn)工藝的可行 、 可控和合理 ? 通過對工藝數(shù)據(jù)的積累和分析 ， 建立產(chǎn)品質(zhì)量的過程控制體系 ? 產(chǎn)品自身要求的提高和變遷 ? 外部環(huán)境要求的不斷提高 ?工藝變更的目的 ? 保證產(chǎn)品質(zhì)量 :圍繞質(zhì)量，工藝不斷優(yōu)化調(diào)整 ? 擴大再生產(chǎn) :設(shè)備調(diào)整 ， 工藝條件變化 。 ? 商業(yè)利潤：降低成本 ， 提高收率 ， 增加利潤 ， 提高產(chǎn)品競爭力 。 ? 國家政策：環(huán)保和勞保 ? 專利保護：避免專利侵權(quán) ， 申報專利保護工藝路線 ? … ?（ 1）工藝路線的變更： ? 由于采用新工藝路線、新技術(shù)，使得制備工藝發(fā)生變化 , 目的 : ? 提高產(chǎn)品質(zhì)量 。 ? 降低成本 , 擴大生產(chǎn) , 增加利潤 。 ? 環(huán)保和勞保的需要 。 ? 避免專利侵權(quán)的需要 。 ? 實例 1. d?生物素 (維生素 H) 提高產(chǎn)品質(zhì)量 ? 原工藝 —化學拆分合成法 ? 改進后的工藝 —不對稱 催化 實例 2. 黃連素 提高產(chǎn)品質(zhì)量 原合成線路較長，且產(chǎn)品 純度不好 ，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。 后采用新的工藝路線 , 設(shè)計了從胡椒乙胺與鄰甲氧基香蘭醛出發(fā)合成鹽酸黃連素的制備工藝，并工藝放大成功 , 產(chǎn)品 純度大大提高 。 實例 3. 紫杉醇 降低成本 , 擴大生產(chǎn) , 增加利潤 ? 紫杉醇：二萜類化合物 ? 最早由太平洋紅豆杉 Taxus brevifolia的樹皮中分離 ? 廣泛用于治療卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌等十幾種癌癥 ? 目前主要來源于 紅豆杉 屬植物 理化性質(zhì) ? 英文名： Paclitaxel, Taxol174。 ? 分子式： C47H51NO4 ? 水溶性： ／ ml ? 穩(wěn)定性： – pH4～ 8 穩(wěn)定； – pH 4較穩(wěn)定； – pH 8 易分解； – 在特定條件下紫杉醇可被氧化，但極難還原； 12 34567891 01 11 21 31 41 51 61 71 8 1 92 01 39。2 39。3 39。P h 1P h 2P h 3ONC 6 H 5OHC 6 H 5 OOOOO HHA c OH O HO HA c OC 6 H 5OP a c l i t a x e l ( T a x o l )紫杉醇研發(fā)過程 年 代 進 展 1958 開始大規(guī)模植物藥研發(fā)篩選 1967 發(fā)現(xiàn)紫杉醇抗癌活性 1968 從紅豆杉中分離出紫杉醇 1971 完成結(jié)構(gòu)鑒定 1979 發(fā)表作用機制 1983 臨床 Ⅰ 試驗 1985 臨床 II期 1991 臨床 III期 1992 FDA批準上市 ?本品為過去 15年中開發(fā)的最好的抗癌藥物 ?20世紀 90年代抗腫瘤藥的三大成就之一 ?湯姆森科技桂冠獎 . 市場需求 ? 抗癌一線用藥 銷售額 年增長率 5億美元 ? 理論需求量 2g /人 , 500萬人 /年 1000kg/年 ? 實際銷量 350 kg/年 0 . 83 . 46 . 6121 4 . 81 8 . 220250510152025301992 1994 1995 1998 1999 2022 2022 2022紫杉醇供需相差十分懸殊 300 3504806207801000020040060080010002022年 2022年 2022年需求量圖 1：國際紫杉醇原料藥需求走勢圖（單位：公斤） 圖 2：國際紫杉醇銷售額（億美元） 紫杉醇開發(fā)的關(guān)鍵問題 ? 上游產(chǎn)業(yè) — 藥源問題 ? 下游制劑產(chǎn)業(yè) – 藥效（活性、水溶性） – 安全性 – 生物相容性 藥源問題 ? 紅豆杉 國家一級保護野生植物，全球十大瀕危物種之一 ?生長緩慢 分布有限 Taxol含量低 樹皮中 Taxol含量 :% 3000棵樹 =10噸樹皮 =1kg Taxol=500病人 藥源問題解決辦法（一） – 人工栽培 采用種子繁殖、扦插等無性繁殖方法快速、大面積人工繁育紅豆杉幼苗 – 尋找紅豆衫的替代物 從紅豆杉非樹皮部位提取 其他產(chǎn)紫杉醇的非紅豆杉植物 優(yōu)點：生長周期縮短 簡便、直接 缺點： 紫杉醇含量低 生長緩慢 提取工藝復雜 藥源問題解決辦法（二） 化學合成 ? 全合成 1994年獲得成功 現(xiàn)有六種途徑 ? 半合成 以 10DABⅢ 和Baccatin Ⅲ 作為半合成原料獲得紫杉醇 新方法用 10DAT 缺點：合成過程相對復雜 （ 11步化學轉(zhuǎn)化和 7步分離） 缺點： 合成過程煩瑣復雜，幾十步 費用高，化學試劑昂貴 總收率太低（ 2%） 優(yōu)點： 原料枝葉含量豐富、 提取相 對容易，充分利用再生資源 產(chǎn)率高 最具實用價值可以工業(yè)化生產(chǎn) 獲取紫杉醇構(gòu)效關(guān)系信息，進行結(jié)構(gòu)改造 藥源問題解決辦法（三） 生物方法 ?組織和細胞培養(yǎng) ?微生物發(fā)酵 ?生物合成 優(yōu)點： 擺脫自然因素，可長期穩(wěn)定生長 適應(yīng)市場、方便調(diào)節(jié) 成分簡單，有利于分離純化 成本低、生長周期短 為半合成提供原料 有望工業(yè)化生產(chǎn) 未來發(fā)展方向 ? 紫杉醇生產(chǎn) ?植物細胞培養(yǎng) ， 微生物發(fā)酵 和 生物合成 是有潛力的生產(chǎn)方法 ?BristolMyers Squibb公司獲得 2022總統(tǒng)綠色化學挑戰(zhàn)獎 植物細胞發(fā)酵萃取制造抗癌藥物Taxol 實例 降低成本 , 擴大生產(chǎn) , 增加利潤 ? 透明質(zhì)酸鈉 ,又稱玻璃酸鈉（ hyaluronic acid, HA） ,是一種線性大分子黏多糖，由 D葡糖醛酸和 N乙酰氨基葡糖的雙糖單位反復交替連接構(gòu)成。 ? HA廣泛分布于動物和人體結(jié)締組織細胞外基質(zhì)中，在眼玻璃體、臍帶、皮膚、軟骨和滑液中含量較高。 ? 它在溶液中呈現(xiàn)無規(guī)則卷曲狀態(tài)并具有獨特的流體力學特性賦予其重要的物理特性，即高度粘彈性、可塑性、滲透性和良好的生物相容性。 在臨床中的應(yīng)用 ? 1 . 在眼科方面的應(yīng)用 在眼用制劑中的應(yīng)用 ? 作為藥物載體 ,可使藥液在眼內(nèi)的滯留時間明顯延長，可減少用藥次數(shù)，療效顯著提高。 ? 由于 HA的保濕性和潤滑性，明顯緩解了眼部的干、痛、癢、澀等臨床癥狀。 ? 在眼科手術(shù)中的應(yīng)用 涂布于角膜內(nèi)皮，形成保護膜，可保護角膜內(nèi)皮免受手術(shù)過程中的器械損傷 。 ? 減緩手術(shù)過程器械及晶體的運動速度，減少可能造成的組織損傷 。粘附于較小的出血點可起到止血作用 。為手術(shù)者提供了清晰的手術(shù)視野。 ? 青光眼手術(shù) ? 白內(nèi)障手術(shù) 眼外傷 ? 視網(wǎng)膜玻璃體手術(shù) 角膜移植術(shù) ? 制備成本較高 : ? 化妝品級 HA每公斤約需 5000美元 。 ? 醫(yī)療用品級 HA每公斤則高達 202200美元。 新的生產(chǎn)工藝之一 微生物發(fā)酵法 : ? 以獸疫鏈球菌（ Streptoccus zooepidemicus）變異株為出發(fā)菌株 , 利用現(xiàn)有資源 — 玉米淀粉為原料，經(jīng)糖化后制取粗葡萄糖液為發(fā)酵液，再從發(fā)酵液分離純化得 HA。 ? ，產(chǎn)量可以達到 30kg，綜合成本為 1萬元/公斤。 ? 目前我國有十幾家生產(chǎn)企業(yè)采用微生物發(fā)酵法生產(chǎn) HA ，主要有 : ? 山東福瑞達生物化工有限公司、浙江瑞邦制藥廠、上海聚源生物科技有限公司、江蘇無錫柯蘭精細化學品廠、山東東營東辰集團公司、江蘇吳江振興生物制品廠、杭州嘉偉生物制品有限公司、重慶團結(jié)生化制品有限公司等等。 新的生產(chǎn)工藝之二 人工合成法 : ? 使用生物高分子合成“透明質(zhì)酸氧氮雜環(huán)戊烯衍生物”，然后添加水和降解酶（羊或牛的精巢透明質(zhì)酸酶），制造出衍生物和酶的復合體，清除其中的酶，就合成了 HA粗品，再進行沉淀、分離和精制。 ? 人工合成的 HA與天然 HA在質(zhì)量上沒有差別。 新的生產(chǎn)工藝之三 基因重組法 : ? 基因工程生產(chǎn) HA是一種非常先進的方法。將帶有 HA遺傳信息的基因植入微生物體內(nèi)，并使之發(fā)生作用。 ? 此方法生產(chǎn) HA還只是有少數(shù)廠家能夠做到，也不很成熟。 ? 但此法將是未來生產(chǎn) HA的大趨勢，成本會降低，質(zhì)量會提高。并可在生產(chǎn)過程中對 HA分子量進行控制，制造出特定分子量的產(chǎn)品，使產(chǎn)品更加細化，適合于各行業(yè)比較專業(yè)的應(yīng)用。 實例 5. 左氧氟沙星 降低成本 , 擴大生產(chǎn) , 增加利潤 ? 系氧氟沙星的光學活性 左旋 異構(gòu)體。 ? 該品高效低毒，其抗菌活性約為氧氟沙星的兩倍，組織分布和水溶性良好，臨床上用于治療敏感性細菌所致的人體各系統(tǒng)感染，如呼吸系統(tǒng)感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染等。 原合成工藝 : 路線步驟長 ,收率低 ? 中科院上海有機化學研究所、上海三維制藥有限公司對目前國內(nèi)通用的左氧氟沙星合成工藝作了改進 : ? 采用 微生物或酶作用下的拆分法 一步確定光學異構(gòu)體。 利用酶對光學異構(gòu)體具有 選擇性的酶解作用 ，使外消旋體中一個光學異構(gòu)體優(yōu)先酶解，另一個因難酶解而被保留，進而達到分離 。 ? ? 經(jīng) SFDA新藥審評委員會審評，認為該產(chǎn)品在技術(shù)上有獨到之處，產(chǎn)品質(zhì)量更高，同意按 重大工藝改進 批準生產(chǎn)。 ? 獲得 2022年上?？茖W技術(shù)進步二等獎。 實例 6. a溴代異丁酸叔丁酯 環(huán)保和勞保的需要 C O O HS O C l2C O C l C O O C ( C H3)3B r2C O O C ( C H3)3B r哈藥集團制藥總廠 頭孢他啶中間體 a溴代異丁酸叔丁酯的 新合成方法 ? 將原來的“ 溴代 酰基化 酯化”工藝方法進行了改進，提出了“酰基化 酯化 溴代 ”的新工藝方法： ? 首先用基礎(chǔ)原料異丁酸與二氯亞砜合成異丁酰氯，然后異丁酰氯和叔丁醇反應(yīng)得到異丁酸叔丁酯，最后異丁酸叔丁酯與溴反應(yīng)得到 a溴代異丁酸叔丁酯。 ? 用該新工藝合成的 a溴代異丁酸叔丁酯 , 優(yōu)化了反應(yīng)條件， 減小了溴的用量，改善了操作環(huán)境，減少了三廢污染， 最終收率達到 ％。 實例 7. 奧氮平的合成工藝 避免專利侵權(quán)的需要 ? 美國伊萊利利公司于 1991年 4月申請該品中國專利路線 , 披露的奧氮平的合成工藝如圖 1。 ? 國內(nèi) XX制藥有限公司在 SFDA申報的奧氮平的合成工藝如圖 2。 ? 2022年 4月美國伊萊利利公司曾狀告 XX制藥有限公司侵犯其專利權(quán)。 圖 C H OC NC N+ + SN CH2NC H3NHSC NN O2C H3NHSNC H3N H2H C lNHSNC H3N N C H3圖 2. 非專利路線 NHSC NN O2