【文章內(nèi)容簡介】 結果中試）研究的結果 生產(chǎn)信息水解步驟：水解步驟： pH值、水解溫度、水解時間對重均分子量有重大值、水解溫度、水解時間對重均分子量有重大 影響影響羥乙基化步驟：投料比、反應時間對取代度、羥乙基化步驟：投料比、反應時間對取代度、 C2/C6比值有比值有 直接影響直接影響關鍵步驟界定：水解步驟和羥乙基化步驟為關鍵步驟，需對關鍵步驟界定：水解步驟和羥乙基化步驟為關鍵步驟，需對 以上步驟和以上參數(shù)嚴格控制以上步驟和以上參數(shù)嚴格控制水解水解淀粉淀粉 水解產(chǎn)物水解產(chǎn)物 羥乙基化羥乙基化 羥乙基淀粉羥乙基淀粉21關鍵步驟的界定（續(xù)）關鍵步驟的界定（續(xù)）（（ 3）依據(jù)慣例）依據(jù)慣例 ? 越靠近終產(chǎn)品的步驟，對原料藥質量的影響越靠近終產(chǎn)品的步驟，對原料藥質量的影響越大越大 如，如， 終產(chǎn)終產(chǎn) 品的精制、品的精制、 純純 化工化工 藝藝 步步 驟驟 ：直接影：直接影響原料響原料 藥藥 的有關物的有關物 質質 、殘留溶、殘留溶 劑劑 、晶型、溶、晶型、溶 劑劑 化物化物等等 粉碎步粉碎步 驟驟 ：粉碎模式、粉碎：粉碎模式、粉碎 時間時間 等等 對對 原料原料 藥藥粒度控制的影響粒度控制的影響 生產(chǎn)信息22 關關 鍵鍵 步步 驟驟 和中和中 間間 體控制體控制? 中中 間間 體控制：體控制： 列出已分離中列出已分離中 間間 體的體的 質質 量控制量控制 標標 準，包括準，包括 項項 目、方法目、方法和限度，并提供必要的方法學和限度，并提供必要的方法學 驗證資驗證資 料料 ? 及及 時糾時糾 偏：保偏：保 證證 生生 產(chǎn)過產(chǎn)過 程的一致性，及程的一致性，及 時糾時糾 正正 過過 程程中中 出出 現(xiàn)現(xiàn) 的各種偏差的各種偏差 ? 質質 控前移：?？厍耙疲罕?證終產(chǎn)證終產(chǎn) 品的品的 質質 量一致性，有利于精制等量一致性，有利于精制等 后后 處處 理操作理操作 關注：各中關注：各中 間間 體中的體中的 雜質雜質 溯源和去向溯源和去向 生產(chǎn)信息23 工工 藝驗證藝驗證 和和 評評 價價 工工 藝驗證藝驗證 （（ Process Validation）） 系系 統(tǒng)論證藥統(tǒng)論證藥 品的生品的生 產(chǎn)產(chǎn) 步步 驟驟 、 過過 程、程、 設備設備 、原材料、人、原材料、人員員 等因素，保等因素，保 證證 生生 產(chǎn)產(chǎn) 工工 藝藝 能能 夠夠 達到達到 預預 定的定的 結結 果，并保持果，并保持 藥藥品生品生 產(chǎn)產(chǎn) 的一致性和的一致性和 連續(xù)連續(xù) 性所性所 進進 行的研究工作。行的研究工作。目的：目的： ? 確保批準工確保批準工 藝藝 在生在生 產(chǎn)線產(chǎn)線 能能 夠連續(xù)夠連續(xù) 性的生性的生 產(chǎn)產(chǎn) 出出 質質 量一致量一致的的 藥藥 品，品， 實現(xiàn)實現(xiàn) 生生 產(chǎn)過產(chǎn)過 程的最程的最 優(yōu)優(yōu) 化化 ? 根據(jù)研究根據(jù)研究 結結 果確定各關果確定各關 鍵鍵 工工 藝藝 參數(shù)在參數(shù)在 實際實際 生生 產(chǎn)時產(chǎn)時 的控制的控制 范范 圍圍 生產(chǎn)信息24 工工 藝驗證藝驗證 和和 評評 價（價（ 續(xù)續(xù) ）） 目前要求：目前要求：? 無菌原料無菌原料 藥藥 ：： 應應 提供工提供工 藝驗證藝驗證 方案和方案和 驗證報驗證報 告告? 其他原料其他原料 藥藥 ：同上，或提供工：同上，或提供工 藝驗證藝驗證 方案和批生方案和批生 產(chǎn)記錄產(chǎn)記錄樣樣 稿，同稿，同 時時 提交上市后提交上市后 對對 前三批商前三批商 業(yè)業(yè) 生生 產(chǎn)產(chǎn) 批批驗驗 證證 承承 諾書諾書 提示：提示： 驗證驗證 方案、方案、 驗證報驗證報 告、批生告、批生 產(chǎn)記錄產(chǎn)記錄 等等 應應 有有 編編 號及號及版版 本號，且由合適人本號，且由合適人 員員 （如（如 QA、 QC質質 量及生量及生 產(chǎn)負產(chǎn)負責責 人等）人等） 簽簽 署署 生產(chǎn)信息25 生生 產(chǎn)產(chǎn) 工工 藝藝 的開的開 發(fā)發(fā) ? 提供工提供工 藝藝 路路 線線 的的 選擇選擇 依據(jù)（文獻依據(jù)、自行依據(jù)（文獻依據(jù)、自行 設計設計 ））? 提供提供 詳細詳細 的研究的研究 資資 料（研究方法、料（研究方法、 結結 果、果、 結論結論 ），以），以 說說明明 關關 鍵鍵 步步 驟驟 確定的合理性以及工確定的合理性以及工 藝藝 參數(shù)控制范參數(shù)控制范 圍圍 的合理性的合理性? 詳細說詳細說 明在工明在工 藝藝 開開 發(fā)過發(fā)過 程中生程中生 產(chǎn)產(chǎn) 工工 藝藝 的主要的主要 變變 化（批量化（批量、 設備設備 、工、工 藝藝 參數(shù)以及工參數(shù)以及工 藝藝 路路 線線 等的等的 變變 化）及相關的支持化）及相關的支持 性性 驗證驗證 研究研究 資資 料料 生產(chǎn)信息26 生生 產(chǎn)產(chǎn) 工工 藝藝 的開的開 發(fā)發(fā) （（ 續(xù)續(xù) ））關注：關注： ? 應為應為 工工 藝優(yōu)藝優(yōu) 化、工化、工 藝驗證藝驗證 和工和工 藝藝 控制要求提供依據(jù)，尤控制要求提供依據(jù)，尤其其 是關是關 鍵鍵 工工 藝藝 參數(shù)的確定參數(shù)的確定? 從小從小 試試 →→ 中中 試試 →→ 大生大生 產(chǎn)產(chǎn) 的的 規(guī)規(guī) 模，以及模，以及 規(guī)規(guī) 模模 發(fā)發(fā) 生生 變變 更所更所 帶帶來來 的各種參數(shù)的的各種參數(shù)的 變變 化情況；參數(shù)化情況；參數(shù) 發(fā)發(fā) 生生 變變 更一定要更一定要 詳細說詳細說 明明， 并并 說說 明明 變變 更的原因更的原因? 每個關每個關 鍵鍵 參數(shù)都要參數(shù)都要 進進 行行 規(guī)規(guī) 模相關的研究，最模相關的研究，最 終終 確定的參數(shù)確定的參數(shù) 應應 有充分的依據(jù)有充分的依據(jù) 生產(chǎn)信息27 生生 產(chǎn)產(chǎn) 工工 藝藝 的開的開 發(fā)發(fā) 工工 藝藝 研究數(shù)據(jù)研究數(shù)據(jù) 匯總匯總 表：表：批號批號 試制試制日期日