【文章內(nèi)容簡介】 60。外購中間體的合成路線（包括反應(yīng)試劑、溶劑、溫度、純化方法等）和原工藝中該中間體的合成路線是否一致 。l 直接關(guān)系到工藝變更前后中間體的質(zhì)量（如雜質(zhì)的種類 /個數(shù)、雜質(zhì)的含量、殘留有機溶劑的種類等）是否一致，而這些因素都可能直接影響到終產(chǎn)品的質(zhì)量 。l 有時也將關(guān)系到質(zhì)量研究中項目設(shè)置及方法學(xué)研究驗證等工作的合理性。l 對上述問題缺乏充分的研究工作的支持，可能影響對產(chǎn)品的評價。 　　lSFDA 從 2023年下半年開始進行了專項部署 全面開展藥品生產(chǎn)工藝和處方的核定 工作。(7月 6日 ~7日全國食品藥品監(jiān)督管理工作座談會 )l 藥品監(jiān)管部門通過生產(chǎn)環(huán)節(jié)檢查和專項調(diào)查發(fā)現(xiàn) :l 不少企業(yè)存在不按照核定的工藝、處方生產(chǎn)的問題，以及本企業(yè)不進行完整工藝生產(chǎn)，擅自采購半成品；l 變更工藝、處方、標準不按規(guī)定申報；l 用工業(yè)原輔料代替藥用原輔料生產(chǎn)藥品等。 l 給藥品質(zhì)量帶來安全隱患。 （ 3） 工藝路線的條件發(fā)生變化 由于工業(yè) 化 生產(chǎn)的需要，反應(yīng)容器的變化，引起攪拌條件、加熱條件、反應(yīng)時間等的變化，勢必影響到反應(yīng)條件的變更 （ 4）其他變更： 更換產(chǎn)地：由于更換生產(chǎn)地點，原料藥的制備工藝需要進行再驗證。 放大生產(chǎn)：由于放大生產(chǎn)的需要，所用的生產(chǎn)設(shè)備、試劑的規(guī)格，會進行相應(yīng)的改變 ,反應(yīng)條件需要進行調(diào)整。如采用不同的反應(yīng)釜，由于釜體傳熱面積的不同，一方面可以內(nèi)置排管或蛇管的方式來調(diào)整傳熱面，另一方面也需要調(diào)整反應(yīng)的條件，調(diào)整反應(yīng)時間、溫度、攪拌等來實現(xiàn)。實例實例 :匹伐他汀鈣制備工藝匹伐他汀鈣制備工藝09A8→09A9l 此步系立體選擇性反應(yīng) ,需超低溫 (78℃ )來控制產(chǎn)品的光學(xué)純度。l 放大生產(chǎn)中 ,擬采用 20L玻璃夾套反應(yīng)釜作為反應(yīng)器 ,采用超低溫冷卻循環(huán)泵 ,對反應(yīng)釜夾套提供 78℃ 冷卻循環(huán)液。l 需驗證 l 該反應(yīng)裝置是否可滿足生產(chǎn)放大的要求 ,是否會影響反應(yīng)的時間和產(chǎn)品的質(zhì)量。四 .原料藥工藝變更研究的主要思路主要思路l原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，首先需全面分析工藝變更對 藥物結(jié)構(gòu) 、 質(zhì)量 及穩(wěn)定性 等方面的影響。原料藥生產(chǎn)工藝變更可能會引起雜質(zhì)種類及含量的變化，也可能引起原料藥物理性質(zhì)的改變，進而對藥品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。l一般認為，變更越靠近合成路線的 最終步驟 ，對原料藥質(zhì)量的影響可能也就越大。l由于最后一步反應(yīng)前的生產(chǎn)工藝變更一般不會影響原料藥的物理性質(zhì)，生產(chǎn)工藝變更對原料藥質(zhì)量的影響程度通常以變更是否在 最后一步反應(yīng)前 來判斷。關(guān)注之一 : 化合物結(jié)構(gòu)的變化重點 骨架結(jié)構(gòu)是否一致 構(gòu)型是否變化 混旋異構(gòu)組合：異構(gòu)體比例是否變化結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑：是否發(fā)生了變化 l 例如 : 遇到熔點不一致時，提示生產(chǎn)工藝是否相同? 特別是重結(jié)晶工藝是否相同 ? 產(chǎn)品是否含結(jié)晶水 ? 是否有多晶型問題 ?l 例如 : 一個藥物有兩個手性中心，可能產(chǎn)生非對映異構(gòu)體（ S， R）和（ R， S），對映異構(gòu)體（ S， S）、（ R， R），其手性中心可以由起始原料引入，也可以由不對稱合成引入的，因此，對于不同的工藝條件會產(chǎn)生不同的異構(gòu)體，引起異構(gòu)體的比例發(fā)生變化。 關(guān)注之二 : 產(chǎn)品質(zhì)量不能降低 雜質(zhì)　 　 　 有關(guān)物質(zhì) ：原料（試劑）雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物、異構(gòu)體、降解物 …l 殘留溶劑l 無機雜質(zhì) ：熾灼殘渣、重金屬、特定離子（酸根） …l 物理性質(zhì) 粒度 晶型 含量l 純度l 組份l 共存物（ 1）雜質(zhì)的變化情況 a. 有機雜質(zhì)（起始原料、試劑引入的雜質(zhì)，反應(yīng)副產(chǎn)物、 異構(gòu)體、降解物 … 等） b. 有機溶劑 c. 無機雜質(zhì) (熾灼殘渣、重金屬、特定離子…) a. 有機雜質(zhì)： 重點考察 是否產(chǎn)生新的雜質(zhì) 雜質(zhì)水平發(fā)生變化情況 雜質(zhì)譜分析：種類、來源、結(jié)構(gòu)、含量 …l 雜質(zhì)對比－風(fēng)險控制的有效舉措 新出現(xiàn)的雜質(zhì)、超量雜質(zhì) 方法統(tǒng)一 代表性批次和規(guī)模l 雜質(zhì)狀況趨優(yōu)化－安全性保證的前體、減少變更研究的復(fù)雜性l 雜質(zhì)變化的必然性－工藝變更導(dǎo)致工藝雜質(zhì) [原料（試劑）雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物、殘留試劑和溶劑 …] 的必然變化 雜質(zhì)分析方法l 需分析工藝特點，推斷可能的雜質(zhì)變化，考察驗證原分析方法對工藝變更后的適用性。l 必要時依據(jù)雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求，修訂或建立新的雜質(zhì)分析方法。 工工 藝變藝變 更前后更前后 雜質(zhì)雜質(zhì) 狀況等同狀況等同l 變更后中間體中未檢出 %以上的新雜質(zhì)，或原料藥中新雜質(zhì)未高于《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定的質(zhì)控限度；l 已有雜質(zhì)及雜質(zhì)總量均在標準限度范圍，如標準中無規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測定范圍內(nèi)；實例 :布洛芬原工藝布洛芬新工藝新雜質(zhì)命名：1（ 4異丁苯基）乙醇 需要作的研究工作需要作的研究工作 : －－鑒定新雜質(zhì)結(jié)構(gòu)－－鑒定新雜質(zhì)結(jié)構(gòu) －－采用適宜的分析方法－－采用適宜的分析方法 ,并進行方法學(xué)的驗證并進行方法學(xué)的驗證 。 －－根據(jù)文獻資料對該雜質(zhì)的安全性數(shù)據(jù)進行分－－根據(jù)文獻資料對該雜質(zhì)的安全性數(shù)據(jù)進行分析評價析評價 －－確定該雜質(zhì)的含量限度－－確定該雜質(zhì)的含量限度 ,并在質(zhì)量標準中進行并在質(zhì)量標準中進行控制控制 b. 有機溶劑： 根據(jù)變更后的工藝考慮有機溶劑的變化情況。 如果有機溶劑種類增加，需要提供相應(yīng)的研究資料。 c. 無機雜質(zhì)： 分析無機雜質(zhì)的變化情況 。 重點 重金屬、熾灼殘渣 、 特定離子 等。 雜質(zhì)限度： 變更前后雜質(zhì)水平比較需采用統(tǒng)一的方法進行 。 一般考察連續(xù) 3批以上樣品，并與 3批以上變更前產(chǎn)品結(jié)果進行比較。 當 結(jié) 果符合以下條件 時 ， 則 可 認為 工 藝變 更前后 雜質(zhì) 狀況等同 ： （ 1）變更后中間體中未檢出 %以上的新雜質(zhì)，或原料藥中新雜質(zhì)未高于《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定的質(zhì)控限度； （ 2）已有雜質(zhì)及雜質(zhì)總量均在標準限度范圍，如標準中無規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測定范圍內(nèi)； （ 3）新使用的溶劑殘留量符合《化學(xué)藥物有機溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的有關(guān)規(guī)定； （ 4）新的無機雜質(zhì)符合《雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的有關(guān)要求。（ 2） 物理性質(zhì) (粒度、晶型 等 )的變化情況原料藥的精制 與原料藥的物理性質(zhì)密切相關(guān) 重點 :粒度、晶型 (包含水合物、溶劑化物及無定形物 )其他物理性質(zhì) 如 :堆密度 等 一般以 最后一步反應(yīng)中間體 作為分界線。在此之前的變更對原料藥的物理性質(zhì)的影響較小變更后一般考察連續(xù) 3批以上樣品，并與 3批以上變更前產(chǎn)品進行比較如結(jié)果顯示 晶型 及 粒度 等符合標準要求 ,則可認為變更前后原料藥物理性質(zhì)等同（ 3)含量 (純度、組份、共存物 )的變化情況l 植物提取、生物合成、合成多肽 …l 純度－含量高低、工藝優(yōu)劣l 組份－種類變化、比例范圍l 共存物－工藝水平、產(chǎn)品質(zhì)量 （ 4）質(zhì)量標準的變化情況 考察項目是否需要增加 。 由于制備工藝發(fā)生了改變，有關(guān)物質(zhì)的雜質(zhì)限度、方法可能會變化，有機溶劑殘留和無機雜質(zhì)也會變化 。 需要根據(jù)這些變化，考慮質(zhì)量標準的檢查項目和方法是否需要增加或修訂，限度是否需要變化 。 特別是對于有關(guān)物質(zhì)，如果限度放生了變化，應(yīng)有充分的依據(jù)。l 如果研究結(jié)果顯示變更前后原料藥質(zhì)量不完全一致，工藝變更對藥品質(zhì)量產(chǎn)生一定影響的。l 應(yīng)視情況從 安全性 及 有效性 兩個方面進行更加深入和全面的工作。五 . 原料藥工藝變更研究的分類對分類的基本考慮：l 根據(jù)現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》等對補充申請的有關(guān)規(guī)定l 借鑒 FDA、 EMEA、 TGA 的分類方式和技術(shù)要求l 總結(jié)國內(nèi)補充申請技術(shù)評價的經(jīng)驗l 結(jié)合國內(nèi)變更研究的現(xiàn)狀l 變更所帶來的 “風(fēng)險 ”－－標準和依據(jù)國外指導(dǎo)原則的調(diào)研 ：l 歐盟 EMEA將上市后產(chǎn)品變更分為四種情況，即 :l TypeIA變更 屬于微小變更，無需進行評價，也稱為 “告知并實施 ”的變更 。l TypeIB變更 屬于微小變更，但需要進行簡單的評價，屬于 “告知、等待并實施 ”的變更。l