【文章內容簡介】 60。外購中間體的合成路線（包括反應試劑、溶劑、溫度、純化方法等）和原工藝中該中間體的合成路線是否一致 。l 直接關系到工藝變更前后中間體的質量（如雜質的種類 /個數、雜質的含量、殘留有機溶劑的種類等）是否一致，而這些因素都可能直接影響到終產品的質量 。l 有時也將關系到質量研究中項目設置及方法學研究驗證等工作的合理性。l 對上述問題缺乏充分的研究工作的支持，可能影響對產品的評價。 　　lSFDA 從 2023年下半年開始進行了專項部署 全面開展藥品生產工藝和處方的核定 工作。(7月 6日 ~7日全國食品藥品監(jiān)督管理工作座談會 )l 藥品監(jiān)管部門通過生產環(huán)節(jié)檢查和專項調查發(fā)現 :l 不少企業(yè)存在不按照核定的工藝、處方生產的問題，以及本企業(yè)不進行完整工藝生產，擅自采購半成品；l 變更工藝、處方、標準不按規(guī)定申報；l 用工業(yè)原輔料代替藥用原輔料生產藥品等。 l 給藥品質量帶來安全隱患。 （ 3） 工藝路線的條件發(fā)生變化 由于工業(yè) 化 生產的需要，反應容器的變化，引起攪拌條件、加熱條件、反應時間等的變化，勢必影響到反應條件的變更 （ 4）其他變更： 更換產地：由于更換生產地點，原料藥的制備工藝需要進行再驗證。 放大生產：由于放大生產的需要，所用的生產設備、試劑的規(guī)格，會進行相應的改變 ,反應條件需要進行調整。如采用不同的反應釜，由于釜體傳熱面積的不同，一方面可以內置排管或蛇管的方式來調整傳熱面，另一方面也需要調整反應的條件，調整反應時間、溫度、攪拌等來實現。實例實例 :匹伐他汀鈣制備工藝匹伐他汀鈣制備工藝09A8→09A9l 此步系立體選擇性反應 ,需超低溫 (78℃ )來控制產品的光學純度。l 放大生產中 ,擬采用 20L玻璃夾套反應釜作為反應器 ,采用超低溫冷卻循環(huán)泵 ,對反應釜夾套提供 78℃ 冷卻循環(huán)液。l 需驗證 l 該反應裝置是否可滿足生產放大的要求 ,是否會影響反應的時間和產品的質量。四 .原料藥工藝變更研究的主要思路主要思路l原料藥生產工藝發(fā)生變更后，首先需全面分析工藝變更對 藥物結構 、 質量 及穩(wěn)定性 等方面的影響。原料藥生產工藝變更可能會引起雜質種類及含量的變化，也可能引起原料藥物理性質的改變，進而對藥品質量產生不良影響。l一般認為，變更越靠近合成路線的 最終步驟 ，對原料藥質量的影響可能也就越大。l由于最后一步反應前的生產工藝變更一般不會影響原料藥的物理性質，生產工藝變更對原料藥質量的影響程度通常以變更是否在 最后一步反應前 來判斷。關注之一 : 化合物結構的變化重點 骨架結構是否一致 構型是否變化 混旋異構組合：異構體比例是否變化結晶水或結晶溶劑：是否發(fā)生了變化 l 例如 : 遇到熔點不一致時，提示生產工藝是否相同? 特別是重結晶工藝是否相同 ? 產品是否含結晶水 ? 是否有多晶型問題 ?l 例如 : 一個藥物有兩個手性中心，可能產生非對映異構體（ S， R）和（ R， S），對映異構體（ S， S）、（ R， R），其手性中心可以由起始原料引入，也可以由不對稱合成引入的，因此，對于不同的工藝條件會產生不同的異構體，引起異構體的比例發(fā)生變化。 關注之二 : 產品質量不能降低 雜質　 　 　 有關物質 ：原料（試劑）雜質、中間體、副產物、異構體、降解物 …l 殘留溶劑l 無機雜質 ：熾灼殘渣、重金屬、特定離子（酸根） …l 物理性質 粒度 晶型 含量l 純度l 組份l 共存物（ 1）雜質的變化情況 a. 有機雜質（起始原料、試劑引入的雜質，反應副產物、 異構體、降解物 … 等） b. 有機溶劑 c. 無機雜質 (熾灼殘渣、重金屬、特定離子…) a. 有機雜質： 重點考察 是否產生新的雜質 雜質水平發(fā)生變化情況 雜質譜分析：種類、來源、結構、含量 …l 雜質對比－風險控制的有效舉措 新出現的雜質、超量雜質 方法統(tǒng)一 代表性批次和規(guī)模l 雜質狀況趨優(yōu)化－安全性保證的前體、減少變更研究的復雜性l 雜質變化的必然性－工藝變更導致工藝雜質 [原料（試劑）雜質、中間體、副產物、殘留試劑和溶劑 …] 的必然變化 雜質分析方法l 需分析工藝特點，推斷可能的雜質變化，考察驗證原分析方法對工藝變更后的適用性。l 必要時依據雜質的理化性質、化學結構、雜質的控制要求，修訂或建立新的雜質分析方法。 工工 藝變藝變 更前后更前后 雜質雜質 狀況等同狀況等同l 變更后中間體中未檢出 %以上的新雜質，或原料藥中新雜質未高于《化學藥物雜質研究的技術指導原則》規(guī)定的質控限度；l 已有雜質及雜質總量均在標準限度范圍，如標準中無規(guī)定，應在原工藝生產的多批產品測定范圍內；實例 :布洛芬原工藝布洛芬新工藝新雜質命名：1（ 4異丁苯基）乙醇 需要作的研究工作需要作的研究工作 : －－鑒定新雜質結構－－鑒定新雜質結構 －－采用適宜的分析方法－－采用適宜的分析方法 ,并進行方法學的驗證并進行方法學的驗證 。 －－根據文獻資料對該雜質的安全性數據進行分－－根據文獻資料對該雜質的安全性數據進行分析評價析評價 －－確定該雜質的含量限度－－確定該雜質的含量限度 ,并在質量標準中進行并在質量標準中進行控制控制 b. 有機溶劑： 根據變更后的工藝考慮有機溶劑的變化情況。 如果有機溶劑種類增加，需要提供相應的研究資料。 c. 無機雜質： 分析無機雜質的變化情況 。 重點 重金屬、熾灼殘渣 、 特定離子 等。 雜質限度： 變更前后雜質水平比較需采用統(tǒng)一的方法進行 。 一般考察連續(xù) 3批以上樣品，并與 3批以上變更前產品結果進行比較。 當 結 果符合以下條件 時 ， 則 可 認為 工 藝變 更前后 雜質 狀況等同 ： （ 1）變更后中間體中未檢出 %以上的新雜質，或原料藥中新雜質未高于《化學藥物雜質研究的技術指導原則》規(guī)定的質控限度； （ 2）已有雜質及雜質總量均在標準限度范圍，如標準中無規(guī)定，應在原工藝生產的多批產品測定范圍內； （ 3）新使用的溶劑殘留量符合《化學藥物有機溶劑殘留量研究的技術指導原則》的有關規(guī)定； （ 4）新的無機雜質符合《雜質研究的技術指導原則》的有關要求。（ 2） 物理性質 (粒度、晶型 等 )的變化情況原料藥的精制 與原料藥的物理性質密切相關 重點 :粒度、晶型 (包含水合物、溶劑化物及無定形物 )其他物理性質 如 :堆密度 等 一般以 最后一步反應中間體 作為分界線。在此之前的變更對原料藥的物理性質的影響較小變更后一般考察連續(xù) 3批以上樣品，并與 3批以上變更前產品進行比較如結果顯示 晶型 及 粒度 等符合標準要求 ,則可認為變更前后原料藥物理性質等同（ 3)含量 (純度、組份、共存物 )的變化情況l 植物提取、生物合成、合成多肽 …l 純度－含量高低、工藝優(yōu)劣l 組份－種類變化、比例范圍l 共存物－工藝水平、產品質量 （ 4）質量標準的變化情況 考察項目是否需要增加 。 由于制備工藝發(fā)生了改變，有關物質的雜質限度、方法可能會變化，有機溶劑殘留和無機雜質也會變化 。 需要根據這些變化，考慮質量標準的檢查項目和方法是否需要增加或修訂，限度是否需要變化 。 特別是對于有關物質，如果限度放生了變化，應有充分的依據。l 如果研究結果顯示變更前后原料藥質量不完全一致，工藝變更對藥品質量產生一定影響的。l 應視情況從 安全性 及 有效性 兩個方面進行更加深入和全面的工作。五 . 原料藥工藝變更研究的分類對分類的基本考慮：l 根據現行《藥品注冊管理辦法》等對補充申請的有關規(guī)定l 借鑒 FDA、 EMEA、 TGA 的分類方式和技術要求l 總結國內補充申請技術評價的經驗l 結合國內變更研究的現狀l 變更所帶來的 “風險 ”－－標準和依據國外指導原則的調研 ：l 歐盟 EMEA將上市后產品變更分為四種情況，即 :l TypeIA變更 屬于微小變更，無需進行評價，也稱為 “告知并實施 ”的變更 。l TypeIB變更 屬于微小變更，但需要進行簡單的評價，屬于 “告知、等待并實施 ”的變更。l