【正文】 六 . 結語l 改變是永恒的l 變更的動因是多方面的l 變更有風險l 變更的管理– 以補充申請的形式，詳細地申報諸項變更研究過程，特別注意對變更實施全面的評估；– 結合系統(tǒng)的研究與驗證方法，評估變更的風險，特別是潛在的風險；– 對變更實施規(guī)范化管理目的 使變更不影響產(chǎn)品質(zhì)量，消除或降低風險面。還可能對有關物質(zhì)的種類和含量帶來影響 。但可能影響頭孢硫咪的某些物理性質(zhì) ,與原工藝相比 ,l 研究工作 :l2)根據(jù)舒巴坦鈉的結構特點 ,對變更前后的終產(chǎn)品進行結構確證研究 。1)提供充分、詳盡的舒巴坦酸的生產(chǎn)工藝和過程控制 ,l 《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》明確指出原則上合成原料藥的化學反應步數(shù)至少應為一步以上（不包括成鹽或精制）。實例 3 c)對變更后連續(xù)生產(chǎn)的 3批樣品進行檢驗 。研究工作？ 現(xiàn)直接采用外購中間體 3－縮酮 為起始原料 ,經(jīng)多步反應得到成品米非司酮。3－縮酮 為其中間體 , （ 1）明確變更的目的，變更后詳細工藝路線（包括操作條件、關鍵步驟及關鍵中間體質(zhì)控方法等情況） 對生產(chǎn)工藝變更前后具體變化進行總結（列表） （ 2）對變更所涉及的生產(chǎn)工藝進行詳細的工藝研究和驗證 理論依據(jù)、實驗依據(jù)和文獻依據(jù) 依據(jù)充分 （ 3）對有關物質(zhì)檢測方法的適用性進行研究 ,并進行方法學驗證 （ 4）原料藥的結構研究 （ 5）變更前后原料藥的質(zhì)量進行對比研究 （ 6）對 3批原料藥進行檢驗 （ 7） 對變 更工 藝 后 1~3批原料 藥進 行 3~6個月的加速及 長 期留 樣實驗 ，并與 變 更前原料 藥穩(wěn) 定性情況 進 行比 較實例 2.如果工藝的變更不涉及最后一步反應中間體，除非原料藥的純度有較大的變化，該變更一般不會影響原料藥的物理性質(zhì)，也不會影響原料藥的穩(wěn)定性。2)研究中需注意以下問題：尤其是 雜質(zhì) 狀況。4)并對生產(chǎn)工藝變更前后具體變化列表進行總結。c.變更某一步或幾步反應，甚至整個合成路線等 。此類變更比較復雜，一般認為可能對原料藥或藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響。3批原料藥進行檢驗。3研究驗證工作1一般不鼓勵進行此種變更 如無充分的理由，ll變更后原料藥的質(zhì)量不得降低 。這種變更可能是刪除一項不再需要或多余的檢查 l 前提條件：變更后原料藥的質(zhì)量不得降低 l 或放寬限度 。變更的分類－ Ⅱ 類變更l 變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)量標準3 列出新、舊質(zhì)量標準。變更情況 前提條件 研究驗證工作? 變更試劑、起始原料來源 1 1,2,6? 提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標準 2 1,3,4,5,6前提條件1 不降低試劑、起始原料的質(zhì)量。巴洛沙星l 專屬性、靈敏度更高的分析方法等。 所用起始原料原來由國外進口，為節(jié)約成本，改為由國內(nèi)廠家生產(chǎn) 。較大變更 ，須通過系列的研究驗證工作證明對產(chǎn)品的質(zhì)量沒有產(chǎn)生負面影響。中度變更 ，須通過相應的研究驗證工作證明對產(chǎn)品的質(zhì)量沒有產(chǎn)生影響 。微小變更 ，對產(chǎn)品質(zhì)量不產(chǎn)生影響 。應對補充申請進行 分類管理 。補充申請技術指導原則的基本框架Approvalll 變更 對產(chǎn)品影響不大，藥品申請人只需要在年度報告（ annual) ChangesDays）。Being)l Supplem）。顯著變更 （ Al 緊急安全性限制（ UrgentTypeTypeIB變更 屬于微小變更，但需要進行簡單的評價，屬于 “告知、等待并實施 ”的變更。 的分類方式和技術要求l 總結國內(nèi)補充申請技術評價的經(jīng)驗l 結合國內(nèi)變更研究的現(xiàn)狀l 變更所帶來的 “風險 ”－－標準和依據(jù)國外指導原則的調(diào)研 ：l 特別是對于有關物質(zhì)，如果限度放生了變化，應有充分的依據(jù)。如結果顯示 晶型 及 粒度 等符合標準要求 ,其他物理性質(zhì) 重點 重金屬、熾灼殘渣 、 特定離子 等。1（ 4異丁苯基）乙醇 需要作的研究工作需要作的研究工作 : －－鑒定新雜質(zhì)結構－－鑒定新雜質(zhì)結構 －－采用適宜的分析方法－－采用適宜的分析方法 ,并進行方法學的驗證并進行方法學的驗證 。 工工 藝變藝變 更前后更前后 雜質(zhì)雜質(zhì) 狀況等同狀況等同l 變更后中間體中未檢出 %以上的新雜質(zhì)，或原料藥中新雜質(zhì)未高于《化學藥物雜質(zhì)研究的技術指導原則》規(guī)定的質(zhì)控限度；l 已有雜質(zhì)及雜質(zhì)總量均在標準限度范圍，如標準中無規(guī)定，應在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測定范圍內(nèi)；實例 :布洛芬原工藝布洛芬新工藝 關注之一 : 化合物結構的變化四 .原料藥工藝變更研究的主要思路主要思路l采用超低溫冷卻循環(huán)泵 ,需超低溫 (78→ 放大生產(chǎn)：由于放大生產(chǎn)的需要，所用的生產(chǎn)設備、試劑的規(guī)格，會進行相應的改變 ,反應條件需要進行調(diào)整。給藥品質(zhì)量帶來安全隱患。 l l c.外購的 化工產(chǎn)品(2)c.b.圖 圖 2. l l l 獲得 2023年上海科學技術進步二等獎。原合成工藝 :路線步驟長 ,收率低l 系氧氟沙星的光學活性 左旋 異構體。擴大生產(chǎn) ,有望工業(yè)化生產(chǎn)未來發(fā)展方向l 紫杉醇生產(chǎn)216。成分簡單，有利于分離純化產(chǎn)率高提取相 費用高，化學試劑昂貴 實際銷量實際銷量　　 350 kg/年紫杉醇供需相差十分懸殊紫杉醇供需相差十分懸殊 8紫杉醇降低成本 ,設計了從胡椒乙胺與鄰甲氧基香蘭醛出發(fā)合成鹽酸黃連素的制備工藝，并工藝放大成功 ,產(chǎn)品 純度大大提高 。原合成線路較長，且產(chǎn)品 純度不好 ，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。l 實例 1.增加利潤 。由于采用新工藝路線、新技術，使得制備工藝發(fā)生變化 , 一般采用變更前 3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后 1~3批樣品進行。(三 )產(chǎn)品質(zhì)量等同，一般可通過對變更前后考察結果進行比較和分析，來判定變更前后結果是否是 等同 的。la.例如 :對于變更前后產(chǎn)品 雜質(zhì)變化 的考察 產(chǎn)品發(fā)生變更后，需通過一定的研究工作考察和評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性的影響，包括 臨床治療是否 等效 。要求 :l 藥品生產(chǎn)企業(yè)對產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著最全面和準確的了解，產(chǎn)品發(fā)生變更后，對變更的原因，變更的程度及對產(chǎn)品的影響，生產(chǎn)企業(yè)應當是最清楚的。變更研究的基本原則 基本原則l(一 )藥品生產(chǎn)企業(yè)是變更研究和研究結果自我評估的主體　　國家政策：環(huán)保和勞保　 　 專利保護：避免專利侵權，申報專利保護工藝路線 　 … 　　工藝變更研究存在的主要問題 1) 提供的信息不全面 起始原料、關鍵中間體或試劑的內(nèi)控標準沒有提供或不全面? 可控性 － 重現(xiàn)性要好，要能保證不同批次之間產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，并符合質(zhì)量標準的要求 ? 合理性 － 工業(yè)化的可行性，工藝路線對原材料、設備、反應條件等的要求；溶劑、試劑選用：優(yōu)選低毒性 。變更研究是針對擬進行的變化所開展的研究驗證工作。這些變化可能影響到藥品的 安全性、有效性和 質(zhì)量可控性 。變更貫穿于藥品整個生命周期之中。 “Change is the only constant” －－ “ 變化是唯一的永恒 ” 變更研究是針對擬進行的變化所開展的研究驗證工作。所涵蓋的變更及變更研究項目 :l 變更原料藥生產(chǎn)工藝l 變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料l 變更藥品制劑的生產(chǎn)工藝l 變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格l 變更藥品注冊標準l 變更藥品有效期和／或貯藏條件l 變更藥品的包裝材料和容器l 改變進口藥品制劑的產(chǎn)地l 變更進口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地以及單獨改變進口的原料藥的產(chǎn)地l 變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地 環(huán)境保護和勞動保護 。藥品生產(chǎn)企業(yè)在對變更前后樣品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學等方面進行全面研究驗證的基礎上，還需注意對研究結果進行全面的分析 :l l 需特別注意加強對研究結果的自我評估。