【正文】 化學(xué)藥物原料藥制備工藝變更的技術(shù)要求及案例分析 李 眉主要內(nèi)容一、概述二、變更研究的基本原則 三、原料藥制備工藝變更的幾種情況四、原料藥工藝變更研究的主要思路五、原料藥工藝變更研究的分類 及申報資及申報資料要求料要求六、結(jié)語一、概述已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）國食藥監(jiān)注 [2023]242號二 OO八年五月變更是指和藥品相關(guān)的各種信息的改變，包括在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、安全性、有效性等方面所發(fā)生的變化。變更貫穿于藥品整個生命周期之中。 “Change is the only constant” －－ “ 變化是唯一的永恒 ” 變更研究是針對擬進(jìn)行的變化所開展的研究驗證工作。 Change may generate “risk” －－變化可能產(chǎn)生 “ 風(fēng)險 ”本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)開展已上市化學(xué)藥品的變更研究。變更是指對 已獲準(zhǔn)上市 化學(xué)藥品在生產(chǎn)、質(zhì)控、使用條件等諸多方面提出的涉及 來源、方法、控制條件 等方面的變化。這些變化可能影響到藥品的 安全性、有效性和 質(zhì)量可控性 。變更研究是針對擬進(jìn)行的變化所開展的研究驗證工作。所涵蓋的變更及變更研究項目 :l 變更原料藥生產(chǎn)工藝l 變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料l 變更藥品制劑的生產(chǎn)工藝l 變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格l 變更藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)l 變更藥品有效期和／或貯藏條件l 變更藥品的包裝材料和容器l 改變進(jìn)口藥品制劑的產(chǎn)地l 變更進(jìn)口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地以及單獨改變進(jìn)口的原料藥的產(chǎn)地l 變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地 變更原料藥生產(chǎn)工藝 原料藥制備工藝在藥品研發(fā)和生產(chǎn)中的地位 原料藥制備工藝變更的目的 存在的主要問題地位l 原料藥的制備工藝研究是藥物研究和生產(chǎn)的重要組成部分，處于藥物研發(fā)的基礎(chǔ)，藥品質(zhì)量形成的重要環(huán)節(jié)。作用l 設(shè)計并打通工藝路線，制備目標(biāo)化合物l 優(yōu)化工藝路線，提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低生產(chǎn)成本l 實現(xiàn)從實驗室研究向工業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)化，并在工業(yè)化生產(chǎn)條件下生產(chǎn)出質(zhì)量符合要求的產(chǎn)品l 為制劑生產(chǎn)提供品質(zhì)優(yōu)良的原料優(yōu)良的工藝? 可行性 － 采用申報的工藝路線是否能夠制備出目標(biāo)化合物 。? 可控性 － 重現(xiàn)性要好，要能保證不同批次之間產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求 ? 合理性 － 工業(yè)化的可行性，工藝路線對原材料、設(shè)備、反應(yīng)條件等的要求；溶劑、試劑選用：優(yōu)選低毒性 。環(huán)境保護(hù)和勞動保護(hù) 。成本核算l 工藝變更的目的 　　 保證產(chǎn)品質(zhì)量 :圍繞質(zhì)量，工藝不斷優(yōu)化調(diào)整　　擴(kuò)大再生產(chǎn) :設(shè)備調(diào)整，工藝條件變化?！?　 商業(yè)利潤：降低成本，提高收率，增加利潤，提高產(chǎn)品競爭力?！　艺撸涵h(huán)保和勞?！?　 專利保護(hù)：避免專利侵權(quán)，申報專利保護(hù)工藝路線 　 … 　　工藝變更研究存在的主要問題 1) 提供的信息不全面 起始原料、關(guān)鍵中間體或試劑的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)沒有提供或不全面特別對于 一步成鹽 的工藝變更，由于起始原料對終產(chǎn)品質(zhì)量影響較大，因此應(yīng)根據(jù)起始原料的制備工藝路線提供其詳細(xì)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，以及變更后原料藥的雜質(zhì)狀況、結(jié)構(gòu)和含量的信息 … 2)關(guān)注重點的錯位 對原料藥的制備工藝進(jìn)行了重大的技術(shù)革新和技術(shù)創(chuàng)造創(chuàng)造，重視收率的提高、成本的降低，忽視對產(chǎn)品的 質(zhì)量變化 進(jìn)行研究 ,對工藝變更研究重視程度不夠 3) 研究工作不全面，沒有根據(jù)藥物的規(guī)律進(jìn)行藥物的質(zhì)量研究 注重對變更后原料藥的結(jié)構(gòu)和含量進(jìn)行研究，缺少對起始原料 、試劑 進(jìn)行全面的質(zhì)量分析 4)工藝研究與質(zhì)量研究脫節(jié)　 　 忽視藥物研發(fā)和生產(chǎn)的系統(tǒng)性和各環(huán)節(jié)的整體關(guān)聯(lián)性　　　　　 質(zhì)量源于設(shè)計　　　　　過程決定質(zhì)量　　　　　檢驗揭示品質(zhì)二 .變更研究的基本原則 基本原則l(一 )藥品生產(chǎn)企業(yè)是變更研究和研究結(jié)果自我評估的主體藥品生產(chǎn)企業(yè)對產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著最全面和準(zhǔn)確的了解，產(chǎn)品發(fā)生變更后，對變更的原因，變更的程度及對產(chǎn)品的影響，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)是最清楚的。要求 :l 藥品生產(chǎn)企業(yè)在對變更前后樣品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)等方面進(jìn)行全面研究驗證的基礎(chǔ)上，還需注意對研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析 :l 評價變更對產(chǎn)品品質(zhì)的影響，即 l 變更前后產(chǎn)品質(zhì)量是否 等同 ，l 臨床治療是否 等效 。l 需特別注意加強(qiáng)對研究結(jié)果的自我評估。l(二 )全面、綜合評估變更對 藥品質(zhì)量、安全性、有效性 的影響l 藥品研制和生產(chǎn)各環(huán)節(jié)是緊密關(guān)聯(lián)的，某一項變更不但可能對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，甚至?xí)Π踩院陀行詭砣娴挠绊?。l 有時，變更對產(chǎn)品的影響僅通過體外研究結(jié)果尚無法準(zhǔn)確判定，需進(jìn)一步深入研究、綜合評估變更對藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響。l 這也是變更研究工作的 出發(fā)點關(guān)聯(lián)關(guān)系原料藥制備工藝質(zhì)量研究結(jié)構(gòu)確證安全有效性制劑處方工藝穩(wěn)定性研究l1.評估變更對藥品的影響產(chǎn)品發(fā)生變更后，需通過一定的研究工作考察和評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性的影響，包括 對產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物利用度、或 /及穩(wěn)定性方面任何改變進(jìn)行的評估。研究工作宜根據(jù)變更的具體情況和變更的類別、原料藥及 /或制劑的性質(zhì)，及變更對產(chǎn)品影響程度等綜合考慮確定。l 例如 :對于變更前后產(chǎn)品 雜質(zhì)變化 的考察 l a.首先選擇或建立合理的色譜方法，對變更前后雜質(zhì)譜 （雜質(zhì)個數(shù)、雜質(zhì)量）進(jìn)行比較性分析。l b.如果變更后檢出新的雜質(zhì)或降解產(chǎn)物，或原有雜質(zhì)水平超出標(biāo)準(zhǔn)中限度的規(guī)定，則需要考慮進(jìn)行相應(yīng)的 毒理學(xué) 研究工作。除本指導(dǎo)原則中各類變更項下建議進(jìn)行的研究工作外 ,還需結(jié)合變更的特點及具體變更情況，選擇其他重要項目進(jìn)行研究。l2.評估變更前后產(chǎn)品的 等同 或 等效性在對上述產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物利用度、或 /及穩(wěn)定性方面進(jìn)行研究驗證工作的基礎(chǔ)上，進(jìn)行全面的分析，評估變更對藥品質(zhì)量、安全性及有效性方面的影響。一般可通過對變更前后考察結(jié)果進(jìn)行比較和分析，來判定變更前后結(jié)果是否是 等同 的。這些比較性研究既包括溶出度、釋放度等項目的比較，也包括對藥品穩(wěn)定性等某一方面性質(zhì)的全面比較分析。對于溶出度、釋放度、生物利用度等具體項目，可選擇適宜的統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行比較和分析。嚴(yán)格意義上，變更前后產(chǎn)品并不是保持完全一致，而需保持 等同、等效 產(chǎn)品質(zhì)量等同，臨床治療等效 。(三 )關(guān)于研究用樣品的考慮已上市化學(xué)藥品變更發(fā)生在產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后的生產(chǎn)階段，研究驗證應(yīng)采用 中試 以上規(guī)模的樣品。l變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、釋放度比較實驗） 一般采用變更前 3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后 1~3批樣品進(jìn)行。變更后樣品穩(wěn)定性試驗 一般采用 1~3批樣品進(jìn)行 3~6個月加速實驗和長期留樣考察，并與變更前 3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。穩(wěn)定性試驗產(chǎn)品具體批次和考察時間需根據(jù)變更對產(chǎn)品品質(zhì)的影響程度、產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況等因素綜合確定，對于較大變更，或試驗結(jié)果提示產(chǎn)品穩(wěn)定性差的，建議選擇較多的樣品批次并延長考察時間。（四）關(guān)聯(lián)變更產(chǎn)品某一項變更往往不是獨立發(fā)生的。對于關(guān)聯(lián)變更，研究工作可按照本指導(dǎo)原則中各項變更研究工作的基本思路分別進(jìn)行。由于這些變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響程度可能不同，研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù)要求 較高 的變更類別進(jìn)行。 總體思路 結(jié)構(gòu)不能改變 質(zhì)量不能降低 穩(wěn)定性不能降低 三 . 原料藥制備工藝變更的幾種情況l（ 1）工藝路線的變更：l 由于采用新工藝路線、新技術(shù)，使得制備工藝發(fā)生變化 ,目的 :l 提高產(chǎn)品質(zhì)量 。l 降低成本 ,擴(kuò)大生產(chǎn) ,增加利潤 。l 環(huán)保和勞保的需要 。l 避免專利侵權(quán)的需要 。實例 1.黃連素提高產(chǎn)品質(zhì)量l 黃連素是從黃連和黃柏等中藥中提取出來的生物堿，是具有明確化學(xué)結(jié)構(gòu)的天然化合物。l 該品在我國已經(jīng)有很長時間的臨床應(yīng)