【正文】 本次去杭州培訓(xùn)日程安排：6月 27日： 13:30—14:30 CDE 學(xué)習(xí)體會與理解 15:00—17:00 化藥研發(fā)現(xiàn)狀與審評策 略 化藥 審評的關(guān)注點6月 28日： 8:30—10:15 化藥審評的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 10:25—10:40 藥品有關(guān)物質(zhì)研究 13:30—15:30 化藥注冊的技術(shù)要求通過這次培訓(xùn)，比較系統(tǒng)的了解到關(guān)于注冊、審評這一大塊的知識，回顧我們以前的工作，發(fā)現(xiàn)了一些不足之處，也為我們后繼的注冊工作帶來一些啟示。其中，藥品有關(guān)物質(zhì)研究這一節(jié)，給我感觸比較深，下面就把這次培訓(xùn)學(xué)到的關(guān)于藥品有關(guān)物質(zhì)研究這一塊，與大家來一個共享、溝通、交流，希望能給與各位一起提高，有關(guān)物質(zhì)研究的特點及研究思路? 有關(guān)物質(zhì)的研究與控制是 國內(nèi)藥品研發(fā)工作中的主要薄弱環(huán)節(jié)之一。? 藥物中的雜質(zhì)指 所有影響藥物純度的物質(zhì) ，包括有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)和殘留溶劑。? 無機雜質(zhì)和殘留溶劑的研究及 檢測方法 相對比較成熟，方法的通用性比較強，控制標(biāo)準(zhǔn)也比較明確，從技術(shù)審評實踐來看，無機雜質(zhì)和殘留溶劑在申報注冊藥物中已得到了較好的研究與控制。? 與無機雜質(zhì)及殘留溶劑比較，有機雜質(zhì) (即有關(guān)物質(zhì) )的研究與控制要復(fù)雜得多，在雜質(zhì)的 分離鑒定 、 雜質(zhì)來源分析 、 雜質(zhì)安全性研究 、 雜質(zhì)限度確定 等方面，都需要結(jié)合藥物的結(jié)構(gòu)特點、制備工藝、貯藏穩(wěn)定性、臨床應(yīng)用特點等進行大量的深入細致的研究工作。? 有關(guān)物質(zhì)的研究與控制目前仍然是國內(nèi)藥品研究工作中的主要薄弱環(huán)節(jié)之一。雜質(zhì)來源? 雜質(zhì)可以分為工藝雜質(zhì)（包括合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物及試劑、中間體、 副產(chǎn)物等）、降解產(chǎn)物、從反應(yīng)物及試劑中混入的雜質(zhì)等。按照其毒性分類，雜質(zhì)又可分為毒性雜質(zhì)和普通雜質(zhì)等。? 雜質(zhì)還可按其化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，如其它甾體、其它生物堿、幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和聚合物等。雜質(zhì)來源? 雜質(zhì)可以分為工藝雜質(zhì)（包括合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物及試劑、中間體、副產(chǎn)物等）、降解產(chǎn)物、從反應(yīng)物及試劑中混入的雜質(zhì)等。按照其毒性分類，雜質(zhì)又可分為毒性雜質(zhì)和普通雜質(zhì)等。? 雜質(zhì)還可按其化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，如其它甾體、其它生物堿、幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和聚合物等。有機雜質(zhì)? 包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，可能是已知的或未知的、揮發(fā)性的或不揮發(fā)性的。由于這類雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般與活性成分類似或具淵源關(guān)系，故通常又可稱之為有關(guān)物質(zhì)。無機雜質(zhì)? 是指在原料藥及制劑生產(chǎn)或傳遞過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，這些雜質(zhì)通常是已知的，主要包括：反應(yīng)試劑、配位體、催化劑、重金屬、其它殘留的金屬、無機鹽、助濾劑、活性炭等。 ? 在雜質(zhì)研究時，應(yīng)根據(jù)具體的生產(chǎn)工藝，對原料藥制備過程中涉及到的無機物進行檢測，根據(jù)整個研發(fā)過程中的實驗室規(guī)模、中試規(guī)模樣品的實測情況，對催化劑、重金屬等無機雜質(zhì)帶入成品中的可能性進行評估，就質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否收載這些無機雜質(zhì)檢測項目進行必要的討論說明。? 殘留溶劑是指在原料藥及制劑生產(chǎn)過程中使用的有機溶劑，其研究可參考有機溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。? 對映異構(gòu)體雜質(zhì)屬于雜質(zhì)范疇，有關(guān)此類雜質(zhì)的研究將在手性化合物研究指導(dǎo)原則中另行規(guī)定。 ? 在藥品質(zhì)量研究方面，國內(nèi)的研究水平與歐美等發(fā)達國家的原研藥尚存在一定差距。這種差距，在原料藥方面主要表現(xiàn)為有關(guān)物質(zhì)的研究與控制水平；在制劑方面，除雜質(zhì)的研究與控制外，差距還包括溶出度研究水平。藥物顏色 —— 有關(guān)物質(zhì)控制的方法之一? 藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)。有顏色藥物的分子結(jié)構(gòu)中一般具有不飽和碳鏈和不飽和碳環(huán)的共軛體系，顏色的深淺又與 N、 S、 O 等雜原子在這些共軛體系中的原子種類和數(shù)目有關(guān)。（ 1201A粗品的顏色變深，找了很多原因，最終才確定就是 O的引入造成的，目前已經(jīng)得到徹底解決。經(jīng)常遇到藥物顏色變深，就想到用活性炭、氧化鋁等脫色劑脫色，很多時候效果不理想，應(yīng)該找出顏色變深的原因，針對其原因采取合理的措施）? 制備工藝中的雜質(zhì)也是藥物顏色的重要引入因素。另外部分藥物在放置過程中，由于氧化、水解，絡(luò)合、聚合等原因使藥物的顏色逐漸加深，如見光易變色的藥物維生素 C、磺胺嘧啶、硫酸鏈霉素、葡萄糖、喹諾酮類藥物等。藥物顏色檢查的意義? 顏色（溶液的顏色）檢查是藥物純度檢查的重要指標(biāo)。（ 1201精制舉列說明）? 控制生產(chǎn)過程中可能引入的微量有色雜質(zhì)；? 控制在貯藏過程中產(chǎn)生的有色雜質(zhì)。? 目前多國藥典如中國藥典（ CP）、美國藥典（ USP）、英國藥典（ BP）和日本藥典（ JP）等都收載藥物顏色或溶液顏色檢查項目。國內(nèi)外藥物顏色的研究方法及其特點? 中國藥典 1990 年版規(guī)定了兩種溶液顏色檢查方法，即對照比色法和分光光度法，2023 年版中國藥典中又增加了色差計法。藥物顏色研究的一般原則? 一般來說，對于注射用原料藥、易變色的非注射用途原料藥，以及溶液劑和注射劑，均應(yīng)進行顏色或溶液顏色檢查。溶劑盡量選擇水，輔助以酸、堿或有機溶劑。一般易溶于水的藥物，供試液濃度應(yīng)盡量選擇在 。（我們應(yīng)該對我們的原料，中間體，產(chǎn)品進行顏色檢查，如果發(fā)現(xiàn)顏色異常，則需進一步驗證，）無機雜質(zhì)的分析方法? 對于采用新生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的 新藥， 鼓勵采用離子色譜法及電感耦合等離子發(fā)射光譜－質(zhì)譜（ ICPMS）等分析技術(shù)，對產(chǎn)品中可能存在的各類無機雜質(zhì)進行定性、定量分析，以便對其生產(chǎn)工藝進行合理評價，并為制定合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。（要求有點高， 1：分析技術(shù)， 2：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）? 通常情況下，不揮發(fā)性無機雜質(zhì)采用熾灼殘渣和 重金屬檢查法 進行檢測。某些金屬陽離子雜質(zhì)（銀、鉛、汞、銅、鎘、鉍、銻、錫、砷、鋅、鈷與