【正文】 化學藥物原料藥制備工藝變更的技術要求及案例分析 李 眉 中國醫(yī)學科學院醫(yī)藥生物技術研究所 主要內(nèi)容 一 、 概述 二 、 變更研究的分類和基本原則 三、變更研究的總體思路 四、原料藥制備工藝變更的幾種情況 五 、 原料藥工藝變更研究的主要思路 六 、 原料藥工藝變更研究的分類 及申報資料要求 七 、 結語 一 . 概 述 (一 ) 補充申請的定義 ? 指新藥申請、仿制藥申請或者進口藥申請經(jīng)批準后 , 改變、增加或者取消原批準事項或者內(nèi)容的注冊申請。 ? 變更研制新藥、生產(chǎn)藥品和進口藥品已獲批準證明文件及其附件中載明事項的 , 應提出補充申請。 《 藥品注冊管理辦法 》 第 110條 變更是指和藥品相關的各種信息的改變，包括在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、安全性、有效性等方面所發(fā)生的變化。變更貫穿于藥品整個生命周期之中。 “ Change is the only constant” －－“ 變化是唯一的永恒 ” 變更研究是針對擬進行的變化所開展的研究驗證工作 。 Change may generate “risk” －－變化可能產(chǎn)生 “ 風險 ” (二 ) 補充申請近三年來的申報情況 2022年 : 國內(nèi)申請中補充申請為 2274件，占申報總數(shù)的 % 2022年 : 國內(nèi)申請中補充申請為 2792件，占申報總數(shù)的 % 2022年 : 國內(nèi)申請中補充申請為 2433件，占申報總數(shù)的 % 補充申請 ? 是完善藥品注冊工作的重要內(nèi)容 ? 分析 申報量不斷增加的原因 : 相關注冊法規(guī)的出臺 藥品放大生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)問題 提升產(chǎn)品質(zhì)量 (三 ) 補充申請的管理 補充申請按審批權限分類 ? 直接報 SFDA審批的補充申請事項 ? 省局初審后報 SFDA審批的補充申請事項 ? 省局審批后報 SFDA備案的補充申請事項 ? 直接報 SFDA備案的補充申請事項 ? 省局備案的補充申請事項 ?三層 管理 : 國家局審批事項 :18項 省局審批事項、國家局備案事項 :11項 省局備案事項 :7項 國家局審批的事項 。 。 、天然藥物適應癥或者化學藥品、生物制品國內(nèi)已有批準的適應癥。 徑。 。 。 。 。 危狀態(tài)的藥材。 、國內(nèi)生產(chǎn)的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器；使用新型直接接觸藥品的包裝材料或者容器。 。 。 、天然藥物說明書中藥理毒理、臨床試驗、藥代動力學等項目。 ，如藥品名稱、制藥廠商名稱、注冊地址、藥品有效期、包裝規(guī)格等。 。 。 。 。 省局審批 國家局備案事項 。 （除上述第 10事項外）。 。 。 ，但不改變藥品標準的。 求修改進口藥品說明書。 。 。 。 省局備案的事項 求修改國內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書。 。 。 。 。 ，但不改變藥品標準的。 與補充申請配套的相關規(guī)定 ? 《 藥品注冊管理辦法 》 （局令第 28號） 第八章 補充申請的申報與審批 第一百一十七條 對藥品 生產(chǎn)技術轉讓、變更處方和生產(chǎn)工藝 可能影響產(chǎn)品質(zhì)量等的補充申請，省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應當根據(jù)其 《 藥品注冊批件 》 附件或者核定的生產(chǎn)工藝，組織進行 生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 ，藥品檢驗所應當對抽取的 3批樣品進行檢驗。 ? 藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定 關于印發(fā)藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定的通知 國食藥監(jiān)注 [2022]255號 第四節(jié) 補充申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 第三十條 按照 《 藥品注冊管理辦法 》 第一百一十七條的規(guī)定需進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的補充申請，凡 生產(chǎn)工藝未發(fā)生變更的 ，申請人應當填寫 《 藥品補充申請表 》 和 《 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表 》 ，并連同有關申報資料報送所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門受理申請后，應當根據(jù)其 《 藥品注冊批件 》 組織對樣品批量生產(chǎn)過程等進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。 ? 第三十一條 按照 《 藥品注冊管理辦法 》 第一百一十七條的規(guī)定需進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的補充申請，凡 生產(chǎn)工藝發(fā)生變更的 ，申請人應當填寫 《 藥品補充申請表 》 ，并連同有關申報資料報送所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門將申報資料報送國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心。經(jīng)審評符合規(guī)定的，按照本規(guī)定第二十、二十一、二十二條的程序進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。 ? 第三十二條 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應當組織現(xiàn)場核查組，按照 《 藥品注冊現(xiàn)場核查要點及判定原則 》 實施現(xiàn)場檢查。 核查組在現(xiàn)場檢查時應抽取 3批樣品，填寫 《 藥品注冊抽樣記錄單 》 及 《 藥品注冊檢驗通知書 》 ，并將樣品、 《 藥品注冊抽樣記錄單 》 、 《 藥品注冊檢驗通知書 》 及相關資料一并送交藥品檢驗所。 ? 可能涉及生產(chǎn)現(xiàn)場核查的補充申請 : 技術轉讓 變更處方 變更工藝 ? 藥物 臨床試驗 現(xiàn)場核查 ? 第十一條 對于仿制藥申請和補充申請，申請人完成臨床試驗后，應當將臨床試驗資料報送國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，并報送所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應當組織對臨床試驗進行現(xiàn)場核查。 ? 第十二條 省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門完成藥物臨床試驗現(xiàn)場核查后，應當在規(guī)定的時間內(nèi)將 《 藥品注冊研制現(xiàn)場核查報告 》 連同 《 藥品注冊管理辦法 》 規(guī)定的其他資料一并送交國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心。 二 . 變更研究的分類和 基本原則 與補充申請相關的技術文件 已上市化學藥品變更研究的 技術指導原則（一） 國食藥監(jiān)注 [2022]242號 二 OO八年五月 本指導原則主要用于指導藥品生產(chǎn)企業(yè)開展已上市化學藥品的變更研究。 變更是指對 已獲準上市 化學藥品在生產(chǎn)、質(zhì)控、使用條件等諸多方面提出的涉及 來源、方法、控制條件 等方面的變化。 這些變化可能影響到藥品的 安全性、有效性和 質(zhì)量可控性 。 變更研究是針對擬進行的變化所開展的研究驗證工作。 所涵蓋的變更及變更研究項目 : ? 變更原料藥生產(chǎn)工藝 ? 變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料 ? 變更藥品制劑的生產(chǎn)工藝 ? 變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格 ? 變更藥品注冊標準 ? 變更藥品有效期和／或貯藏條件 ? 變更藥品的包裝材料和容器 ? 改變進口藥品制劑的產(chǎn)地 ? 變更進口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地以及單獨改變 進口的原料藥的產(chǎn)地 ? 變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地 ? 借鑒 FDA、 EMEA、 TGA 的分類方式和技術要求 ? 總結國內(nèi)補充申請技術評價的經(jīng)驗 ? 結合國內(nèi)變更研究的現(xiàn)狀 ? 變更所帶來的 “ 風險 ” －－標準和依據(jù) 指導原則變更 分類 的考慮 國際通行的變更研究原則 ? 按程度分類 ? 對藥品品質(zhì)無影響的微小變更采用備案方式 ? 對相對放寬設定條件的變更需提供相應的研究資料并進行技術評價證明變更對產(chǎn)品品質(zhì)沒有產(chǎn)生影響 國外指導原則的調(diào)研 ： ? 歐盟 EMEA將上市后產(chǎn)品變更分為四種情況，即 : ? TypeIA變更 屬于微小變更，無需進行評價，也稱為“告知并實施”的變更 。 ? TypeIB變更 屬于微小變更，但需要進行簡單的評價，屬于“告知、等待并實施”的變更。 ? I類變更涉及 47項補充申請事項，涉及變更處方中輔料、變更質(zhì)量標準，變更生產(chǎn)工藝等。 ? Type II變更 屬于顯著變更，需經(jīng)藥品主管當局事先批準后方可實施的變更。 ? 緊急安全性限制（ Urgent Safety Restriction） 主要適用于藥品標簽的即刻變化。 ? 此類變更是指藥品申請人對威脅公眾健康的事件采取的變更程序。 ? 美國 FDA將補充申請分為三類 : ? 顯著變更 （ A Major Change)指這種變更對產(chǎn)品質(zhì)量、純度、效價等有顯著影響，可能涉及產(chǎn)品安全性或有效性，需要經(jīng) FDA審查批準后方可實施（ Prior Approval Supplem）。 ? 中度變更 （ A Moderate Change ) ? 一類是至少在實施變更后產(chǎn)品上市銷售前 30天向FDA提交補充申請，如果 FDA在收到申請后 30天內(nèi)無異議，則該變更可以實施，這一報告類別稱為 30天后生效的變更（ Supplement Changes Being Effected in 30 Days）。 ? 另一類中度變更是在 FDA收到申請的同時即可實施的變更，這一報告類別稱為立即生效的變更（ a Supplement Changes Being Effected）。如果 FDA審查后，不批準上述兩種報告類別的中度變更， FDA會在收到申請后 30天內(nèi)通知藥品申請人停止銷售變更后產(chǎn)品。 ? 微小變更 （ A Minor Change ) 對產(chǎn)品影響不大，藥品申請人只需要在年度報告（ annual report）中詳細闡述這種變更即可。 澳大利亞 TGA關于補充申請的管理模式與 EMEA基本一致，變更分為以下三類： ? A類 變更 執(zhí)行時只需要通知 TGA（ Notification），或根本不需要通知 TGA。 該類變更實際上屬于“告知并實施”的變更，或不需要通知即可實施的變更。 ? B類 變更 由申辦人自我評估（ selfassessable），執(zhí)行時不需要先經(jīng) TGA批準，但必須在實施變更后兩個月內(nèi)通知 TGA， B類每種變更必須符合特定的前提條件，對于 B類變更研究驗證工作， TGA有較明確的要求，申辦人按照要求對有關支持性數(shù)據(jù)進行自我評估。 ? C類 變更 執(zhí)行前需要先經(jīng) TGA批準（ Prior Approval Requied）。 FDA、 EMEA、 TGA的共性： ? 通過不同等級、程度的限定條件，將各類變更事項加以區(qū)劃分類。 ? 對嚴格設定條件下的微小變更、對藥品品質(zhì)無影響的，申請人按照發(fā)布的指導原則進行自我評估。 ? 對相對放寬設定條件的、更大變更，需根據(jù)要求提供相應的研究資料證明變更對產(chǎn)品質(zhì)量沒有產(chǎn)生影響 。 ICH 建立 “ 變更控制系統(tǒng) ” ? ICHQ7A關于變更控制的規(guī)定 : 提出建立 變更控制系統(tǒng) ，將可能影響藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的變更劃分 20種 類別，并對每一類變更進行系統(tǒng)詳細的評估 建立變更控制系統(tǒng)，有助于企業(yè)降低因變更引起的風險，進一步保證藥品質(zhì)量 影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更類別 ? 制藥企業(yè)在建立變更控制系統(tǒng)時，首先應對可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更類別進行劃分，建議至少要考慮以下 20種 類別： ? 1）原料； 2)質(zhì)量標準； 3)設施； 4)支持系統(tǒng)； 5)設備（包括計算機硬件）； 6)工藝步驟； 7)產(chǎn)品質(zhì)量、復驗期和有效期； 8)標簽和包裝材料； 9)遵守 cGMP； 10)受變更影響的產(chǎn)品； 11)法規(guī)影響； 12)驗證影響； 13)批放行影響； 14)驗證的檢測方法； 15)計算機系統(tǒng)的變更； 16)培訓影響； 17）文件變更； 18）年度產(chǎn)品審評； 19）其他生產(chǎn)場所，委托生產(chǎn)商，股東或合作者；20）變更分類 ? 通過評估以上所有的變更，企業(yè)可確保所建立的變更控制系統(tǒng)具體而全面。 在變更控制系統(tǒng)運作過程中，應仔細地評估每一個變更對藥品質(zhì)量的潛在影響 ，這將有利于企業(yè)在實施變更前充分認識到變更可能帶來的影響，繼而采取有效的控制措施。 ? 原料 會對原料產(chǎn)生影響的變更可以來自企業(yè)內(nèi)部，也可以來自企業(yè)外部 : 在某些情況下，企業(yè)內(nèi)部會改變現(xiàn)有的原料等級或來源