【正文】 藥品審評中心：黃曉龍藥品審評中心：黃曉龍 20230803 原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定資料要求解讀資料要求解讀1一、前言一、前言二、原料藥生產(chǎn)工藝資料要求解讀二、原料藥生產(chǎn)工藝資料要求解讀三、特性鑒定資料要求解讀三、特性鑒定資料要求解讀四、存在的問題四、存在的問題五、結語五、結語 目目 錄錄2一、前一、前 言言?CTD格式與附件格式與附件 2格式的主要區(qū)別格式的主要區(qū)別 格式不同格式不同 理念不同：系統(tǒng)全面的質(zhì)控理念理念不同：系統(tǒng)全面的質(zhì)控理念?如何在申報資料中體現(xiàn)這一理念？如何在申報資料中體現(xiàn)這一理念？ 進行系統(tǒng)全面的研發(fā)：重視進行系統(tǒng)全面的研發(fā)：重視 生產(chǎn)工藝的大生產(chǎn)工藝的大生產(chǎn)可行性與可控性（生產(chǎn)可行性與可控性（ ）生產(chǎn)信息） 、雜、雜質(zhì)的深入研究與準確控制。而雜質(zhì)譜分析是質(zhì)的深入研究與準確控制。而雜質(zhì)譜分析是雜質(zhì)控制的基礎（雜質(zhì)控制的基礎（ 特性鑒定）。特性鑒定）。 3原料藥質(zhì)量控制體系 生產(chǎn)過程控制 終產(chǎn)品控制 物料控制 包材控制環(huán)境控制 過程控制 工藝參數(shù) 中間體控制前 言4二、原料藥生產(chǎn)工藝資料要求解讀 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息　生產(chǎn)商　生產(chǎn)商　生產(chǎn)工藝和過程控制　生產(chǎn)工藝和過程控制　物料控制　物料控制　關鍵步驟和中間體的控制　關鍵步驟和中間體的控制　工藝驗證和評價　工藝驗證和評價　生產(chǎn)工藝的開發(fā)　生產(chǎn)工藝的開發(fā)5 生生 產(chǎn)產(chǎn) 工工 藝藝 和和 過過 程控制程控制（（ 1）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖（（ 2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作（（ 3）） 生產(chǎn)設備：提供主要和特殊設備的型號及技術生產(chǎn)設備：提供主要和特殊設備的型號及技術 參數(shù)參數(shù)（（ 4）批量范圍：說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍）批量范圍：說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍 生產(chǎn)信息6（（ 1）工）工 藝藝 流程流程 圖圖 （（ Flow Chart）） 應應 包括如下信息：包括如下信息： ? 各起始原料、中各起始原料、中 間間 體、體、 終產(chǎn)終產(chǎn) 品的化學名稱或代號、化學品的化學名稱或代號、化學 結結 構式、分子式和分子量，如有立體化學構式、分子式和分子量，如有立體化學 結結 構，構， 應標應標 明明 立體構型立體構型 ? 各步各步 驟驟 所用溶所用溶 劑劑 、催化、催化 劑劑 、 試劑試劑 等等 ? 各步各步 驟驟 的操作參數(shù)（如溫度、的操作參數(shù)（如溫度、 時間時間 、 壓壓 力、力、 pH值值 等）等） ? 各步各步 驟驟 的的 過過 程控制點程控制點 生產(chǎn)信息78（（ 2）工）工 藝藝 描述描述 以注冊批以注冊批 為為 代表，列明各反代表，列明各反 應應 物料的投料量、工物料的投料量、工藝藝 參數(shù)及收率范參數(shù)及收率范 圍圍 ，明確關，明確關 鍵鍵 生生 產(chǎn)產(chǎn) 步步 驟驟 、關、關 鍵鍵 工工 藝藝參數(shù)以及中參數(shù)以及中 間間 體的體的 質(zhì)質(zhì) 控指控指 標標 。關注：關注：? 工工 藝藝 描述中描述中 給給 出的工出的工 藝應藝應 與生與生 產(chǎn)現(xiàn)場檢查產(chǎn)現(xiàn)場檢查 的工的工藝藝 一致，并與生一致，并與生 產(chǎn)產(chǎn) 工工 藝規(guī)藝規(guī) 程和批生程和批生 產(chǎn)記錄產(chǎn)記錄 的的 樣樣 稿一稿一致致? 工工 藝藝 描述描述 應詳細應詳細 ， 應應 能使本能使本 專業(yè)專業(yè) 的技的技 術術 人人 員員 根根據(jù)申據(jù)申 報報 的生的生 產(chǎn)產(chǎn) 工工 藝藝 可以完整地重復生可以完整地重復生 產(chǎn)過產(chǎn)過 程，并制程，并制得符合得符合 標標 準的準的 產(chǎn)產(chǎn) 品品 生產(chǎn)信息9舉舉 例：例：某某 藥藥 物生物生 產(chǎn)產(chǎn) 需需 經(jīng)過經(jīng)過 5步反步反 應應 ，工，工 藝藝 描述如下：描述如下：步步 驟驟 1：： ***的的 烴烴 基化反基化反 應應 （或（或 ***的制的制 備備 ）） 成分 用量SM1 75kg（ ***mol）溴乙酸叔丁酯 60L （ ***mol）ZnCl2 1kg二氯甲烷 200L 生產(chǎn)信息10 舉舉 例（例（ 續(xù)續(xù) ）：）： 500L的反的反 應應 釜（重要釜（重要 設備設備 需需 說說 明材明材 質(zhì)質(zhì) 和型號）和型號）中加入中加入 200L二二 氯氯 甲甲 烷烷 ， 攪攪 拌條件下加入拌條件下加入 75kg的的 SM1和和 60L的溴乙酸叔丁的溴乙酸叔丁 酯酯 ，再加入，再加入 1kg的的 ZnCl2， 50～～60℃℃ 條件下條件下 攪攪 拌反拌反 應應 2～～ 3h， 錨錨 式式 攪攪 拌拌 槳槳 ， 轉轉 速速200rpm；； HPLC法法 檢測檢測 反反 應終應終 點，當起始原料點，當起始原料 SM1的剩余量小于的剩余量小于 1% 時視為時視為 反反 應應 完全。反完全。反 應應 完完 畢畢 ，反，反應應 液在液在 90℃℃ 條件下條件下 濃縮濃縮 至至 ***L，冷卻至，冷卻至 ** ℃℃ 析晶，析晶，得到得到 約約 90kg中中 間間 體體 1，收率范，收率范 圍為圍為 ***% ～～ ***% 。經(jīng)檢驗經(jīng)檢驗 ，中，中 間間 體體 1質(zhì)質(zhì) 量符合其內(nèi)控量符合其內(nèi)控 標標 準后，用于下準后，用于下步反步反 應應 。 生產(chǎn)信息11（（ 3）生）生 產(chǎn)設備產(chǎn)設備 列表列表 給給 出主要和特殊出主要和特殊 設備設備 的型號及技的型號及技 術術 參數(shù)參數(shù)關注：關注： 需與生需與生 產(chǎn)現(xiàn)場檢查產(chǎn)現(xiàn)場檢查 所用工所用工 藝藝 信息表中的信息信息表中的信息一致一致（（ 4）批量范）批量范 圍圍 說說 明大生明大生 產(chǎn)產(chǎn) 的的 擬擬 定批量范定批量范 圍圍關注：關注： 注冊批和注冊批和 擬擬 定大生定大生 產(chǎn)產(chǎn) 批之批之 間間 批量的差距批量的差距例如：某例如：某 藥藥 物注冊批量物注冊批量 為為 40kg，商，商 業(yè)業(yè) 化生化生 產(chǎn)產(chǎn) 每批次每批次的的 擬擬 定批量范定批量范 圍為圍為 30kg~130kg。 生產(chǎn)信息12 物料控制物料控制 按照工按照工 藝藝 流程流程 圖圖 中的工序，列表中的工序，列表 給給 出生出生 產(chǎn)產(chǎn) 中用到的所有中用到的所