原料藥清洗驗證培訓(xùn)(已修改)
2025-01-07 15:14 本頁面
【正文】 多功能車間的清洗 謝寶軍 工藝部工程設(shè)備組 川南二分廠 2023625 1 為什么清洗？ 2 殘留攜帶 產(chǎn)品 A 殘留 產(chǎn)品 B 批量 100kg A生產(chǎn)結(jié)束 B生產(chǎn)第一批 產(chǎn)品 B藥品一天 1g 殘存 產(chǎn)品 A *1= 1 mg 氰化鉀的半致死量為 50 mg 3 清洗事故 ? 上海華聯(lián)制藥廠的甲氨蝶呤制劑事件 ? 逾百人使用問題藥： 患者注射后，下肢疼痛、麻木、繼而萎縮，無法直立和正常行走 ? 藥監(jiān)、衛(wèi)生部門的聯(lián)合專家組查明，上海華聯(lián)制藥廠在生產(chǎn)部分批號甲氨蝶呤和阿糖胞苷過程中，混入了硫酸長春新堿。 ? ”更換生產(chǎn)品種時未嚴(yán)格執(zhí)行清洗程序，是造成這次藥害事件的直接原因 “ 4 洗到什么程度？ 5 殘留藥物的毒性 ? 半數(shù)致死量 (LD50) ? 半數(shù)致死量 , 簡稱 LD50（即 lethal lose, 50‘） ? LD50=*BW(體重 )劑量的毒性物質(zhì)后， 14天內(nèi)導(dǎo)致一半被測動物死亡 。假設(shè)人體重為 70kg，那么致死量為 *70 = 7 mg ? 常用藥物的毒性 7 mg致死，那么我吃 6 mg就沒事了？ 名稱 半數(shù)致死量 成人致死量 農(nóng)藥 “樂果 ” 300mg/kg 21g 農(nóng)藥 “久效磷 ” 10mg/kg 抗癌藥 “厄洛替尼 ” 300mg/kg 21g 心血管藥 “氯沙坦鉀 ” 2023mg/kg 140g 心血管藥 “纈沙坦 ” 300mg/kg 21g 6 最大允許殘留攜帶量 (MAC) ? 無可影響的量 (NOEL) NOEL = LD50 (產(chǎn)品 A) X 經(jīng)驗因子 () ? 可接受的日用量（ ADL） ? 對于 API （已經(jīng)臨床實驗）： ADL = 1/1000的產(chǎn)品 A最小日劑量 ? 對于中間體以及其他產(chǎn)品 ADL = NOEL X 人體平均體重 (70kg) X 安全因子 (1/100口服 ) (1/500注射 ) ? 最大允許攜帶量 (MAC) 污染物進(jìn)入到 API 中，而不會導(dǎo)致療效、質(zhì)量和安全性發(fā)生風(fēng)險時的最大允許量，是根據(jù)活性成分的毒理數(shù)據(jù)和最小治療量來確定的。 MAC = ADL X 每批產(chǎn)品 B的劑量數(shù) 產(chǎn)品 B批量 = ADL X 產(chǎn)品 B最大日劑量 7 華海算法 ? 非潔凈區(qū)殘留量的計算公式 M= M1 η Y% 1000 式中： M——設(shè)備清洗后殘留量， g； M1——設(shè)備涉及產(chǎn)品產(chǎn)量下限值最小值， kg；η ——保險系數(shù)（非潔凈區(qū)設(shè)備為 ） Y%——允許殘留量的百分率， %。 ? 潔凈區(qū)殘留量的計算公式 標(biāo)準(zhǔn) III殘留量： MIII=Mmin 10ppm 1000； 式中： MIII——設(shè)備清洗后殘留限度， g； Mmin——下一品種的預(yù)期產(chǎn)量下限， kg； ppm——每㎏里允許的殘留量， 106； 標(biāo)準(zhǔn) IV殘留量： MIV= A最低日劑量 /B最大日劑量 1/1000 MB 1000； 式中： MIV——設(shè)備清洗后殘留限度， g； 1/1000——活性物質(zhì)不能超過下一批產(chǎn)品最低日治療量的 1/1000； MB——下一品種的預(yù)期產(chǎn)量下限，㎏； A——清洗前生產(chǎn)品種 B——清洗后生產(chǎn)品種 最終在 MIII與 MIV中選擇較小的一個作為精烘包設(shè)備殘留量限度 M。 8 案例 產(chǎn)品 A 產(chǎn)品 B 批量 100kg A最小日劑量 20mg A半數(shù)致死量 300 mg A可接受的日用量 ADL = mg A可接受的日用量 ADL = mg B最大日劑量 = 200 mg 最大允許攜帶 MAC= 10 g 最大允許攜帶 MAC= 50 g 9 殘留量的測量 ? 淋洗法 ? 從最后一遍清洗液中取樣測定濃度 ? 假設(shè)殘留的全部污染物都溶解在下個產(chǎn)品的第一批反應(yīng)液并轉(zhuǎn)移至第一批產(chǎn)品當(dāng)中。 MAC[g] X 1000 [mg/g] 允許濃度 Cw [mg/l] =
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