【正文】 GMP規(guī)范知識(shí)培訓(xùn)教材 （原料藥綜合知識(shí)主管專業(yè)版） 3/1/2023 1 介紹 1. 了解 GMP，領(lǐng)會(huì) GMP，使日常工作符合 cGMP。 2. 什么是 GMP？ 3. 為什么要實(shí)行 GMP？ 4. 如何做 GMP？即 GMP要做什么？ 3/1/2023 2 ? 目的： GMP應(yīng)用進(jìn)行系統(tǒng)回顧 。 。 3/1/2023 3 詞匯 SOP——標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 QA——質(zhì)量保證 (企業(yè)用戶在產(chǎn)品質(zhì)量方面提供的擔(dān)保，保證用戶購(gòu)得的產(chǎn)品在壽命期內(nèi)質(zhì)量可靠 )； QC——質(zhì)量控制 (指微生物學(xué)、物理學(xué)和化學(xué)檢定等 ) FDA ——食品藥品管理局 ,Food and Drug Administration WHO——世界衛(wèi)生組織， the World Health Organization ICH——人用藥物注冊(cè)技術(shù)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議 Q7a——（原料藥的優(yōu)良制造規(guī)范指南）就代表 GMP方面 唯一的一項(xiàng) 藥物活性成分（通常指原料藥）的 GMP NDA ——新藥申請(qǐng) ANDA ——簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng) DMF ——藥品主文件 3/1/2023 4 詞匯 GLP藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 GSP藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范 GAP中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 GMP藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 GCP藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范 3/1/2023 5 議程 第一部分：優(yōu)良的生產(chǎn)實(shí)踐（ GMP） GMP 的發(fā)展歷程 GMP與 FDA的聯(lián)系與區(qū)別 第二部分： GMP的內(nèi)容 機(jī)構(gòu)與人員 物料 驗(yàn)證 生產(chǎn)管理 產(chǎn)品銷售與回收 1自檢 GMP檢查內(nèi)容 GMP與 ISO9000系列 廠房與設(shè)施 衛(wèi)生 文件管理 質(zhì)量管理 投訴與不良反應(yīng)報(bào)告 3/1/2023 6 第一部分：優(yōu)良的生產(chǎn)實(shí)踐 (GMP) 一． GMP發(fā)展史 在國(guó)際上， GMP已成為藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則，是一套系統(tǒng)的、科學(xué)的管理制度。實(shí)施 GMP，不僅僅通過(guò)最終產(chǎn)品的檢驗(yàn)來(lái)證明達(dá)到質(zhì)量要求，而是在藥品生產(chǎn)的全過(guò)程中實(shí)施科學(xué)的全面管理和嚴(yán)密的監(jiān)控來(lái)獲得預(yù)期質(zhì)量。實(shí)施 GMP可以防止生產(chǎn)過(guò)程中藥品的污染、混藥和錯(cuò)藥。 GMP是藥品生產(chǎn)的一種全面質(zhì)量管理制度 . 3/1/2023 7 二 .GMP的中心指導(dǎo)思想 任何藥品質(zhì)量形成是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出來(lái)的，而不是檢驗(yàn)出來(lái)的。因此必須強(qiáng)調(diào)預(yù)防為主，在生產(chǎn)過(guò)程中建立質(zhì)量保證體系，實(shí)行全面質(zhì)量保證，確保藥品質(zhì)量。 3/1/2023 8 三、中國(guó)的 GMP 1982年中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司制訂《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范(試行本 )》 1985年經(jīng)修改 ,由原國(guó)家醫(yī)藥管理局作為《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》頒發(fā)；由中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司等編制了《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范實(shí)施指南》（ 1985年版 )，于當(dāng)年12月頒發(fā)。 1988年衛(wèi)生部頒布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，以后又進(jìn)行修訂，頒布了 1998年修訂版。 2023年中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司等頒布了修訂的《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范實(shí)施指南》。 3/1/2023 9 我國(guó)從 1999年 8月 1日起開始實(shí)施藥品 GMP認(rèn)證工作。 2023年 2月 28日修訂發(fā)布的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》。 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局劃定 GMP認(rèn)證最后期限： 從 2023年 7月 1日起，未通過(guò)藥品 GMP認(rèn)證的藥品制劑和無(wú)菌原料藥生產(chǎn)企業(yè)將一律不準(zhǔn)進(jìn)行藥品生產(chǎn) ； 2023年底以前，藥品生產(chǎn)企業(yè)小容量注射劑和菌疫苗生產(chǎn)必須達(dá)到 GMP的有關(guān)要求； 2023年 6月 30日前，所有藥品制劑和無(wú)菌原料生產(chǎn)必須符合 GMP的要求，通過(guò)藥品GMP認(rèn)證。凡未能取得認(rèn)證的，將一律不準(zhǔn)進(jìn)行藥品生產(chǎn)。 四 .GMP認(rèn)證的期限 3/1/2023 10 ①具有國(guó)際性質(zhì)的 GMP。如 WHO的 GMP，北歐七國(guó)自由貿(mào)易聯(lián)盟制定的 PICGMP（ PIC為 Pharmaceutical lnspection Convention即藥品生產(chǎn)檢查互相承認(rèn)公約 ),東南亞國(guó)家聯(lián)盟的 GMP等。 ②國(guó)家權(quán)力機(jī)構(gòu)頒布的 GMP。如中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部及后來(lái)的國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、美國(guó) FDA、英國(guó)衛(wèi)生和社會(huì)保險(xiǎn)部、日本厚生省等政府機(jī)關(guān)制訂的 GMP。 ③工業(yè)組織制訂的 GMP。如美國(guó)制藥工業(yè)聯(lián)合會(huì)制訂的，標(biāo)準(zhǔn)不低于美國(guó)政府制定的 GMP，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司制訂的 GMP實(shí)施指南，甚至還包括藥廠或公司自己制訂的。 五、 GMP的分類 3/1/2023 11 六、 GMP內(nèi)容 GMP是藥品生產(chǎn)質(zhì)量全面管理控制的準(zhǔn)則，它的內(nèi)容可以概括為硬件、軟件和施件。 3/1/2023 12 七、 GMP三大目標(biāo)要素 實(shí)施 GMP的目標(biāo)要素在于： 1. 將人為的差錯(cuò)控制在最低的限度 2. 防止對(duì)藥品的污染 3. 保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系。 3/1/2023 13 八、 GMP的基本原則 (1)藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有足夠的資歷合格的與生產(chǎn)的藥品相適應(yīng)的技術(shù)人員承擔(dān)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理，并清楚地了解自己的職責(zé)； (2)操作者應(yīng)進(jìn)行培訓(xùn)，以便正確地按照規(guī)程操作； (3)應(yīng)保證產(chǎn)品采用批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)和控制； (4)應(yīng)按每批生產(chǎn)任務(wù)下達(dá)書面的生產(chǎn)指令，不能以生產(chǎn)計(jì)劃安排來(lái)替代批生產(chǎn)指令； (5)所有生產(chǎn)加工應(yīng)按批準(zhǔn)的工藝規(guī)程進(jìn)行，不能根據(jù)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)的檢查 ,并證明能夠按照質(zhì)量要求和其規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)藥品； (6)確保生產(chǎn)廠房、環(huán)境、生產(chǎn)設(shè)備、衛(wèi)生符合要求； 3/1/2023 14 (7)符合規(guī)定要求的物料、包裝容器和標(biāo)簽； (8)合適的貯存和運(yùn)輸設(shè)備； (9)全生產(chǎn)過(guò)程嚴(yán)密的有效的控制和管理； (10)應(yīng)對(duì)生產(chǎn)加工的關(guān)鍵步驟和加工產(chǎn)生的重要變化進(jìn)行驗(yàn)證； (11)合格的質(zhì)量檢驗(yàn)人員、設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室； (12)生產(chǎn)中使用手工或記錄儀進(jìn)行生產(chǎn)記錄，以證明已完成的所有生產(chǎn)步驟是安確定的規(guī)程和指令要求進(jìn)行的，產(chǎn)品達(dá)到預(yù)期的數(shù)量和質(zhì)量，任何出現(xiàn)的偏差都應(yīng)記錄和調(diào)查； GMP的基本原則 3/1/2023 15 (14)對(duì)產(chǎn)品的貯存和銷售中影響質(zhì)量的危險(xiǎn)應(yīng)降至最低限度； (15)建立由銷售和供應(yīng)渠道收回任何一批產(chǎn)品的有效系統(tǒng)； (16)了解市售產(chǎn)品的用戶意見(jiàn)，調(diào)查質(zhì)量問(wèn)題的原因，提出處理措施和防止再發(fā)生的預(yù)防措施。 (17)對(duì)一個(gè)新的生產(chǎn)過(guò)程、生產(chǎn)工藝及設(shè)備和物料進(jìn)行驗(yàn)證，通過(guò)系統(tǒng)的驗(yàn)證以證明是否可以達(dá)到預(yù)期的結(jié)果。 GMP的基本原則 3/1/2023 16 通過(guò) FDA認(rèn)證的意義 打開了進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)及通往世界的大門 3/1/2023 17 FDA對(duì)醫(yī)藥原料藥的控制 1. 按照美國(guó)聯(lián)邦法規(guī) (Code of Federal Regulations)的要求 ,任何進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的藥品都需要接受 FDA有關(guān)法規(guī)的管制。 FDA對(duì)從國(guó)外進(jìn)口的制劑藥或原料藥不僅要求該產(chǎn)品的質(zhì)量符合 USP的標(biāo)準(zhǔn)，而且要實(shí)施對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的 cGMP符合性檢查。 2. FDA檢查官是分地區(qū)的，國(guó)內(nèi)各地區(qū)檢查也兼國(guó)外檢查官，每個(gè) FDA的管轄區(qū)都有一個(gè)原料藥生產(chǎn)廠家的名單，一般對(duì)藥物生產(chǎn)廠家每?jī)赡隀z查一次，由各轄區(qū)安排檢查計(jì)劃。 3/1/2023 18 FDA檢查的主要內(nèi)容 （ 1） 從原料到成品包裝及出廠的順序來(lái)進(jìn)行檢查，對(duì)一些關(guān)鍵步驟的操作條件、方法及設(shè)備進(jìn)行的驗(yàn)證 (Validation)非常重視。 （ 2）對(duì)原料藥的原材料的質(zhì)量控制與管理極為重視。 （ 3）重點(diǎn)檢查生產(chǎn)關(guān)鍵中間體的第一次反應(yīng)的步驟，對(duì)于非合成藥物，則重點(diǎn)放在藥物的分離與提取的第一步上。 （ 4）強(qiáng)調(diào)進(jìn)行工藝驗(yàn)證的檢查。 （ 5）對(duì)生產(chǎn)設(shè)備清洗規(guī)程均應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。 （ 6）供出口美國(guó)的成品批量較大為好。 （ 7）生產(chǎn)工藝用水等均要求更為嚴(yán)格。 3/1/2023 19 FDA檢查的主要內(nèi)容 （ 8）對(duì)包裝容器上的標(biāo)簽應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的控制。 （ 9）對(duì)生產(chǎn)、成品及原材料管理，質(zhì)量控制及質(zhì)量保證的操作及管理 等的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。 （ 10）非常重視對(duì)記錄的檢查。 （ 11）生產(chǎn)設(shè)備包括生產(chǎn)車間及質(zhì)檢等部門的房屋建筑結(jié)構(gòu)、水、電、汽及壓縮空氣等的附屬設(shè)施，設(shè)備的布局等只擇重點(diǎn)進(jìn)行檢查。 （ 12）凡屬于生產(chǎn)所用的需要定期加以校正的衡器、儀器等均應(yīng)制訂校正的規(guī)程及周期并應(yīng)有完整的校正記錄。 （ 13）沒(méi)有比化驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室的管理更為重要的了。 （ 14）對(duì)工藝過(guò)程控制的要求是這些過(guò)程管制的分析，操作應(yīng)由稱職的人員采用完整的分析儀器來(lái)進(jìn)行。 （ 15）要求原料藥有一個(gè)規(guī)定的有效期。 3/1/2023 20 GMP與 ISO9000有何區(qū)別？ 1) GMP是國(guó)際藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的通用準(zhǔn)則， ISO9000是由國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ ISO）頒布的關(guān)于質(zhì)量管理和質(zhì)量保證的標(biāo)準(zhǔn)體系。 2) GMP具有區(qū)域性，僅適用于藥品生產(chǎn)行業(yè)。 ISO9000質(zhì)量體系是國(guó)際性的質(zhì)量體系，更具廣泛性。 3) GMP是專用性、強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，絕大多數(shù)國(guó)家或地區(qū)的 GMP具有法律效力。 ISO9000的實(shí)施是建立在企業(yè)自愿基礎(chǔ)上。 3/1/2023 21 硬件、軟件和人三大要素之間的關(guān)系 在 GMP硬件、軟件和人這三大要素中，人是主導(dǎo)因素，軟件是人制定、執(zhí)行的，硬件是靠人去設(shè)計(jì)、使用的。離開高素質(zhì)的 GMP人 ，再好的硬件和軟件都不能很好地發(fā)揮作用。硬件、軟件達(dá)標(biāo)與否，比較容易識(shí)別，而人達(dá)標(biāo)與否，就很難分辨得清。 3/1/2023 22 第二部分： GMP內(nèi)容 有章可循 照章辦事 有案可查 利于追蹤 3/1/2023 23 第一章 機(jī)構(gòu)與人員 ? 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ 1998年修訂）中第三章機(jī)構(gòu)與人員共 5條。 ? 藥品 GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行）中機(jī)構(gòu)與人員共13條，帶“ *” 2條。 3/1/2023 24 本章實(shí)施要點(diǎn) ? 明確職責(zé) ? 確定人員 ? 人員檔案 ? 人員培訓(xùn) 3/1/2023 25 建立企業(yè)組織機(jī)構(gòu) 建立企業(yè)組織機(jī)構(gòu)是實(shí)施本章的基礎(chǔ)，應(yīng)建立生產(chǎn)和質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)。 2 、應(yīng)注意質(zhì)量管理部門的特殊地位。質(zhì)量管理部門必須是獨(dú)立地受企業(yè)負(fù)責(zé)人（即總經(jīng)理或廠長(zhǎng)）直接領(lǐng)導(dǎo)的機(jī)構(gòu)。 3 、 企業(yè)組織機(jī)構(gòu) 、 生產(chǎn)機(jī)構(gòu) 、 質(zhì)量管理機(jī)構(gòu) 遞交的申報(bào)資料中需要。 3/1/2023 26 明確職責(zé) 按照組織機(jī)構(gòu)和企業(yè)的實(shí)際情況來(lái)確定各級(jí)部門和人員的職責(zé)。 按《規(guī)范》要求確定部門職責(zé)。 在編寫職責(zé)時(shí)應(yīng)寫明工作范疇、權(quán)力和義務(wù)。 3/1/2023 27 確定人員 1 、 各級(jí)人員都要符合《規(guī)范》的要求，企業(yè)應(yīng)配備有足夠數(shù)量、與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的具有專業(yè)知識(shí)、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)及組織能力的管理人員和技術(shù)人員。 在《規(guī)范》中對(duì)負(fù)責(zé)生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)人、部門負(fù)責(zé)人的專業(yè)、學(xué)歷、資質(zhì)、專業(yè)知識(shí)和解決生產(chǎn)、質(zhì)量工作中實(shí)際問(wèn)題的能力都有要求。 部分技術(shù)人員需持證上崗。 3/1/2023 28 人員檔案 人員檔案包括：人事檔案、健康檔案、培訓(xùn)檔案。 人事檔案包括：履歷表、各種證書復(fù)印件、各項(xiàng)人事考核記錄、合同等。 健康檔案包括：人員健康檔案表、人員體檢表等。 培訓(xùn)檔案包括：個(gè)人培訓(xùn)記錄、考卷、上崗證等。 3/1/2023 29 人員培訓(xùn) 各級(jí)人員都需按 《 規(guī)范 》 要求進(jìn)行培訓(xùn)和考核 。 2 、 培訓(xùn)計(jì)劃 每年度應(yīng)制定一份 培訓(xùn)計(jì)劃 ， 其中包括日期 、 培訓(xùn)內(nèi)容和對(duì)象 、人數(shù) 、 講課人 、 課時(shí) 、 考核形式及負(fù)責(zé)部門等 。 培訓(xùn)計(jì)劃必須由企業(yè)主管領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn) ， 頒發(fā)至有關(guān)部門實(shí)施 。 3/1/2023 30 培訓(xùn)實(shí)施 培訓(xùn)形式及內(nèi)容 新員工培訓(xùn) 崗位培訓(xùn) 實(shí)操培訓(xùn) 繼續(xù)培訓(xùn) 考核和培訓(xùn)檔案 考核的形式可以是：筆試 、 口試 、 現(xiàn)場(chǎng)操作 。 培訓(xùn)檔案包括年度培訓(xùn)檔案和個(gè)人培訓(xùn)檔案 。 年度培訓(xùn)檔案包括：培訓(xùn)計(jì)劃 、 培訓(xùn)簽到表 、 培訓(xùn)記錄表 、 培訓(xùn)教材 、 培訓(xùn)成績(jī)匯總表等 。 3/1/2023 31 需持證上崗的人員 類別及證件名稱 化驗(yàn)員 化驗(yàn)證 壓力容器操作員 壓力容器上崗證 電工