原料藥工藝研發(fā)與控制(已修改)
2025-01-06 17:20 本頁面
【正文】 原料藥工藝研發(fā)與控制 ? 立項 ? 路線設(shè)計 ? 打通 路線 ? 工藝 優(yōu)化、特性研究 ? 放大 ? 驗證 ? 持續(xù) 改進 ? 典型研發(fā)的缺陷信 內(nèi)容 ? 立項目標要清晰 ? 重點 ? 研發(fā)要與市場相結(jié)合 ? 注冊與專利相結(jié)合 ? 立項要經(jīng)過詳細的論證 ? 立項完成后要有相應(yīng)的記錄和報告 立項 路線設(shè)計流程 具體項目指標 設(shè)計合成路線 專利確認 注冊確認 小試啟動 項目終止 項目終止 ? 對 API性質(zhì)的研究 ? 原研 說明書的研究 ? 溶解度， pKa， 最大劑量等信息 ? 專業(yè) 數(shù)據(jù)庫 ? 其他專利文獻信息 ? 對合成路線的研究 ? 各條 路線、合成專利和文獻服務(wù) ? 目的：列出各條路線的優(yōu)缺點，檢索專利狀態(tài)，為路線選擇提供支持。 路線設(shè)計 — 文獻檢索 ? 目的：評估目標產(chǎn)品的質(zhì)量概況 ? QTPP（ Quality Target Product Profile) ? 對于 API來說， QTPP一般為關(guān)注以下幾點 ? 與 API 化學(xué)性質(zhì)相關(guān) ? 雜質(zhì)：有機雜質(zhì) \殘留溶劑 \殘留試劑 ? 大于定量限的雜質(zhì)，不能高于原研 ? 其他：符合既定藥典或者 ICH要求 ? 含量： ~% ? 其他指標：外觀、鑒別、重金屬、水分、干燥失重、熾灼殘渣、等等 路線設(shè)計 — 產(chǎn)品設(shè)計（ 1） ? 與制劑劑型相關(guān)的物理性質(zhì) ? 顆粒 度 ? 晶 型、鹽類 — 影響可壓性、溶解性 ? 與穩(wěn)定性相關(guān) ? 一般 要求：室溫狀態(tài)能保存 2年以上 ? 特殊產(chǎn)品根據(jù)性質(zhì)制定保存條件 ? 注意：晶型對穩(wěn)定性的影響 路線設(shè)計 — 產(chǎn)品設(shè)計 ? 參與人員：工藝研發(fā)、晶型研發(fā)、分析、注冊、專利 ? 好的路線具有的特征 ? 經(jīng)濟性 ? 綠色 安全 ? 起始 原料商業(yè)化可得、性質(zhì)穩(wěn)定、質(zhì)量可控 ? 中間體盡量穩(wěn)定可控 ? 不同 市場，可能采取不同的開發(fā)策略。 ? 各國家的注冊法規(guī)有差異 ? 各國家的專利法規(guī)有差異 路線設(shè)計概況 ? 路線設(shè)計實例 ? 鹽類的選擇 ? 遺傳毒性風(fēng)險 ? 控制策略 路線設(shè)計概況 ? 概述 ? 產(chǎn)品 A為了規(guī)避專利，一開始開發(fā)了氫溴酸鹽，在完成所有的開發(fā)驗證后，發(fā)現(xiàn)殘留溶劑監(jiān)測有 2個未知雜質(zhì)峰沒有歸屬，經(jīng) GCMS確定后，認為可能是溴甲烷和異溴丙烷，回過來再重新對生產(chǎn)工藝進行梳理，確定工藝合成路線中可能會產(chǎn)生以下兩個遺傳毒性雜質(zhì)。 ? 溴甲烷：中間體用到的甲醇殘留后在成鹽
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