原料藥工藝研發(fā)與控制(參考版)
2024-12-31 17:20本頁面
【正文】 ? 主要工作 ? 通過減少生產(chǎn)周期和單元操作，將雜質(zhì)最小化，收率最大化并固定合成方法 ? 確定正確的晶型 ? 評估產(chǎn)品的工藝特征 ? 確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵物料屬性、關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)之間的關(guān)系并制定各個步驟的控制策略 工藝優(yōu)化 — 概況（ 1） 工藝特征研究 放大試驗 小試DOE 工藝優(yōu)化 — 概況（ 2） 路線優(yōu)化 工藝確定 工藝優(yōu)化 ? 團隊 ? 預(yù)評估產(chǎn)品的 CQA并將 CQA按重要性進行排序 ? 合成步驟：難控制的雜質(zhì) ? 結(jié)晶步驟：顆粒度、晶型 ? 預(yù)評估雜質(zhì)譜 ? 合成的機理和各個中間體結(jié)構(gòu)基本確定，可以初步畫出產(chǎn)品的雜質(zhì)譜 ? 根據(jù)雜質(zhì)的合成難易情況和去除的難易情況，確定雜質(zhì)合成的先后順序 ? 根據(jù)雜質(zhì)走向，研發(fā)與分析部門一起確定需要控制的步驟 工藝優(yōu)化 — 前期工作 ? 起始原料：優(yōu)化工藝的起點 ? 起始原料選擇考慮 ? 是藥物活性物質(zhì)的重要結(jié)構(gòu)片段 ? 商業(yè)化可供的一般化學(xué)品，市場上至少有 23家以上的生產(chǎn)上供應(yīng) ? 反應(yīng)步驟，在起始原料和最終的中間體之間至少 23步，而且有相應(yīng)的純化和分離的步驟 ? 化合物結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，如有一到兩個以上手性中心一般認為結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，建議考慮將手性形成前的物料作為 SM 工藝優(yōu)化 — 確定起始原料 ? 外購 vs自己合成：研發(fā)和注冊之間的平衡 ? 研發(fā)人員：路線越短越好，減少研發(fā)工作量，縮短研發(fā)周期 ? 注冊人員：能長則長，減少注冊風(fēng)險 ? 解決方式：風(fēng)險評估 ? 起始原料前端的物料的特性或者操作條件的更改對成品質(zhì)量不會產(chǎn)生顯著影響 ? 影響成品雜質(zhì)分布（尤其是不能再工藝中精制去除的）的原料應(yīng)包含在注冊步驟中 ? 由起始原料帶入的雜質(zhì)不能是成品中雜質(zhì)的顯著水平的來源（不得大于 %） ? 供應(yīng)商的質(zhì)量體系、研發(fā)能力以及合作密切程度 工藝優(yōu)化 — 確定起始原料（ 2） ? 原則 ? 提高收率，提高產(chǎn)品質(zhì)量 ? 易去除、易回收 ? 綠色環(huán)保 ? 重點考慮 ? 貴金屬的回收利用 ? 溶劑的回收套用 ? 母液的回收套用 工藝優(yōu)化 — 溶劑、試劑等物料的確定 ? 工藝優(yōu)化過程中研發(fā)人員的挑戰(zhàn)之一 ? 包括 API的工作標準品和雜質(zhì)標準品 ? 方法 ? 外購： UPS\EP\中檢所，標準品 \試劑公司 ? 精制：原料、中間體、成品 ? 母液提取 ? 破壞性試驗 ? 重新合成：設(shè)計雜質(zhì)合成路線 ? 制備色譜
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