原料藥工藝研發(fā)與控制-文庫吧
2024-12-19 17:20 本頁面
【正文】 工序，與氫溴酸反應(yīng)產(chǎn)生； ? 異溴丙烷：中間體精制過程中用到的異丙醇殘留后在成鹽工序，與氫溴酸反應(yīng)產(chǎn)生。 路線選擇案例 — 錯誤的鹽（ 1） ? 重新開發(fā)方法控制，產(chǎn)品測定結(jié)果： ? 數(shù)據(jù)可以看出溴甲烷和異溴丙烷在 API和制劑中殘留量都很高，因此該項目因選擇了錯誤的鹽而終止。 路線選擇案例 錯誤的鹽（ 2） ? 概述： ? 企業(yè)合成吡格列酮經(jīng)歷了 2條路線，從這個項目可以一窺各個官方和制劑用戶對遺傳毒性雜質(zhì)逐漸重視的過程。 ? 2023年開始研發(fā)并申報的工藝 I，使用的起始原料、中間體和試劑有 7個后來被評估為具潛在遺傳毒性。除此之外，還有一個確認的遺傳雜質(zhì)溴乙烷。 路線選擇案例 高遺傳毒性風(fēng)險（ 1） ? 雜質(zhì)控制水平如下： 路線選擇案例 高遺傳毒性風(fēng)險（ 2） ? 在 2023年以后，隨著對遺傳毒性的認識，客戶和官方對于存在遺傳毒性雜質(zhì)風(fēng)險的產(chǎn)品越來越敏感。因此，企業(yè)重新研發(fā)一條新的遺傳毒性雜質(zhì)少的合成工藝路線。 ? 路線 II包含 2個遺傳毒性雜質(zhì)，一個是甲磺酰氯，另一個是甲磺酰氯與乙醇反應(yīng)的產(chǎn)物甲磺酸乙酯。 ? 自 2023年開始，新的客戶以及老客戶均陸續(xù)采用路線 II代替路線 I。 路線選擇案例 高遺傳毒性風(fēng)險（ 3） ? 產(chǎn)品 C在開發(fā)初期，為了控制成本，成品前 4步的中間體均是油狀物或者不分離直接向后反應(yīng)。 ? 存在問題： ? 中間體中含有大量的溶劑、雜質(zhì)殘留（超過 2%的雜質(zhì)有 9個）； ? 雜質(zhì)譜混亂，無法解釋其控制策略，注冊文件描述非常有難度。 ? 綜合評估后，將其中的兩個中間體提純拿出固體；另 2個中間體按不分離的中間體的方式進行中間控制。產(chǎn)品順利注冊成功。 路線選擇 控制策略 打通路線流程 中間體、成品 小試合成 樣品確認 注冊路線評估 晶型確認 項目是否確認 工藝優(yōu)化 中間體、成品 中間體、成品 中間體、成品 中間體、成品 項目終止 ? 合成研發(fā)人員 ? 按設(shè)計的路線試驗，拿到產(chǎn)品 ? 確定合成步驟 ? 以 X,Y開始，經(jīng)縮合、上保護、氫化、水解、成鹽反應(yīng)得到目標產(chǎn)物 ? 分析人員 ? 前期中間體分析： NMR、 Mass ? 反應(yīng)進程監(jiān)控：快速液相色譜通用方法 ? 原料、中間體和成品：初步建立日常分析方法雛形。 打通路線（ 1） ? 晶型研發(fā)人員 ? 晶型篩選的工作越早啟動越好 ? 晶型篩選樣品來源 ? 小試合成樣品 ? 可采用最佳的路線 ? 外購
語文相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號-1