原料藥工藝研發(fā)與控制(編輯修改稿)
2025-01-16 17:20 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 樣品 ? 從制劑中提取 打通路線(xiàn)（ 2） 工藝優(yōu)化流程 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 根據(jù) QTPP\CQA\雜質(zhì)譜確定關(guān)鍵工序 設(shè)計(jì)優(yōu)化方案 優(yōu)化工藝 確定工藝 評(píng)估關(guān)鍵質(zhì)量屬性 ， 確認(rèn)控制策略 工藝特性研究 質(zhì)量研究 正交試驗(yàn)確認(rèn)關(guān)鍵參數(shù) 單因素試驗(yàn)確認(rèn)工藝的耐受性 破壞性試驗(yàn)確認(rèn)工藝的耐受性 ? 工藝優(yōu)化約占整個(gè)項(xiàng)目 50%以上的時(shí)間 ? QbD貫穿整個(gè)研發(fā)過(guò)程，優(yōu)化路線(xiàn)過(guò)程中的 QbD會(huì)以文件的形式體現(xiàn)出來(lái)。 ? 主要工作 ? 通過(guò)減少生產(chǎn)周期和單元操作，將雜質(zhì)最小化，收率最大化并固定合成方法 ? 確定正確的晶型 ? 評(píng)估產(chǎn)品的工藝特征 ? 確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵物料屬性、關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)之間的關(guān)系并制定各個(gè)步驟的控制策略 工藝優(yōu)化 — 概況（ 1） 工藝特征研究 放大試驗(yàn) 小試DOE 工藝優(yōu)化 — 概況（ 2） 路線(xiàn)優(yōu)化 工藝確定 工藝優(yōu)化 ? 團(tuán)隊(duì) ? 預(yù)評(píng)估產(chǎn)品的 CQA并將 CQA按重要性進(jìn)行排序 ? 合成步驟：難控制的雜質(zhì) ? 結(jié)晶步驟：顆粒度、晶型 ? 預(yù)評(píng)估雜質(zhì)譜 ? 合成的機(jī)理和各個(gè)中間體結(jié)構(gòu)基本確定，可以初步畫(huà)出產(chǎn)品的雜質(zhì)譜 ? 根據(jù)雜質(zhì)的合成難易情況和去除的難易情況，確定雜質(zhì)合成的先后順序 ? 根據(jù)雜質(zhì)走向，研發(fā)與分析部門(mén)一起確定需要控制的步驟 工藝優(yōu)化 — 前期工作 ? 起始原料：優(yōu)化工藝的起點(diǎn) ? 起始原料選擇考慮 ? 是藥物活性物質(zhì)的重要結(jié)構(gòu)片段 ? 商業(yè)化可供的一般化學(xué)品，市場(chǎng)上至少有 23家以上的生產(chǎn)上供應(yīng) ? 反應(yīng)步驟，在起始原料和最終的中間體之間至少 23步，而且有相應(yīng)的純化和分離的步驟 ? 化合物結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，如有一到兩個(gè)以上手性中心一般認(rèn)為結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，建議考慮將手性形成前的物料作為 SM 工藝優(yōu)化 — 確定起始原料 ? 外購(gòu) vs自己合成：研發(fā)和注冊(cè)之間的平衡 ? 研發(fā)人員：路線(xiàn)越短越好，減少研發(fā)工作量，縮短研發(fā)周期 ? 注冊(cè)人員：能長(zhǎng)則長(zhǎng)，減少注冊(cè)風(fēng)險(xiǎn) ? 解決方式：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 ? 起始原料前端的物料的特性或者操作條件的更改對(duì)成品質(zhì)量不會(huì)產(chǎn)生顯著影響 ? 影響成品雜質(zhì)分布（尤其是不能再工藝中精制去除的）的原料應(yīng)包含在注冊(cè)步驟中 ? 由起始原料帶入的雜質(zhì)不能是成品中雜質(zhì)的顯著水平的來(lái)源（不得大于 %） ? 供應(yīng)商的質(zhì)量體系、研發(fā)能力以及合作密切程度 工藝優(yōu)化 — 確定起始原料（ 2） ? 原則 ? 提高收率，提高產(chǎn)品質(zhì)量 ? 易去除、易回收
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