原料藥工藝研發(fā)與控制(編輯修改稿)
2025-01-16 17:20 本頁面
【文章內容簡介】 樣品 ? 從制劑中提取 打通路線（ 2） 工藝優(yōu)化流程 質量風險評估 根據 QTPP\CQA\雜質譜確定關鍵工序 設計優(yōu)化方案 優(yōu)化工藝 確定工藝 評估關鍵質量屬性 ， 確認控制策略 工藝特性研究 質量研究 正交試驗確認關鍵參數 單因素試驗確認工藝的耐受性 破壞性試驗確認工藝的耐受性 ? 工藝優(yōu)化約占整個項目 50%以上的時間 ? QbD貫穿整個研發(fā)過程，優(yōu)化路線過程中的 QbD會以文件的形式體現出來。 ? 主要工作 ? 通過減少生產周期和單元操作，將雜質最小化，收率最大化并固定合成方法 ? 確定正確的晶型 ? 評估產品的工藝特征 ? 確定產品的關鍵質量屬性、關鍵物料屬性、關鍵工藝步驟、關鍵工藝參數之間的關系并制定各個步驟的控制策略 工藝優(yōu)化 — 概況（ 1） 工藝特征研究 放大試驗 小試DOE 工藝優(yōu)化 — 概況（ 2） 路線優(yōu)化 工藝確定 工藝優(yōu)化 ? 團隊 ? 預評估產品的 CQA并將 CQA按重要性進行排序 ? 合成步驟：難控制的雜質 ? 結晶步驟：顆粒度、晶型 ? 預評估雜質譜 ? 合成的機理和各個中間體結構基本確定，可以初步畫出產品的雜質譜 ? 根據雜質的合成難易情況和去除的難易情況，確定雜質合成的先后順序 ? 根據雜質走向，研發(fā)與分析部門一起確定需要控制的步驟 工藝優(yōu)化 — 前期工作 ? 起始原料：優(yōu)化工藝的起點 ? 起始原料選擇考慮 ? 是藥物活性物質的重要結構片段 ? 商業(yè)化可供的一般化學品，市場上至少有 23家以上的生產上供應 ? 反應步驟，在起始原料和最終的中間體之間至少 23步，而且有相應的純化和分離的步驟 ? 化合物結構的復雜性，如有一到兩個以上手性中心一般認為結構比較復雜，建議考慮將手性形成前的物料作為 SM 工藝優(yōu)化 — 確定起始原料 ? 外購 vs自己合成：研發(fā)和注冊之間的平衡 ? 研發(fā)人員：路線越短越好，減少研發(fā)工作量，縮短研發(fā)周期 ? 注冊人員：能長則長，減少注冊風險 ? 解決方式：風險評估 ? 起始原料前端的物料的特性或者操作條件的更改對成品質量不會產生顯著影響 ? 影響成品雜質分布（尤其是不能再工藝中精制去除的）的原料應包含在注冊步驟中 ? 由起始原料帶入的雜質不能是成品中雜質的顯著水平的來源（不得大于 %） ? 供應商的質量體系、研發(fā)能力以及合作密切程度 工藝優(yōu)化 — 確定起始原料（ 2） ? 原則 ? 提高收率，提高產品質量 ? 易去除、易回收
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