原料藥制備工藝研究和常見問題分析(編輯修改稿)
2025-01-17 14:57 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 制，對工藝的穩(wěn)定性、終產(chǎn)品的質(zhì)量研究具有重要的意義。 新結(jié)構(gòu)中間體：由于沒有文獻報道，其結(jié)構(gòu)研究對于認知該化合物的特性、判斷工藝的可行性和對終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證具有重要作用。 一般中間體：質(zhì)量要求可相對簡單，對其質(zhì)量可以進行定量控制。有時，因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證研究的需要，有必要對已知結(jié)構(gòu)中間體的結(jié)構(gòu)進行研究。 中間體控制的研究 已知結(jié)構(gòu)的一般中間體 理化常數(shù)研究一般包括：熔點、沸點、比旋度、溶解性等。 質(zhì)量研究一般包括：采用 TLC、 HPLC 、GC等方法，對其在反應(yīng)過程中進行定量或定性控制。 結(jié)構(gòu)研究：如果由于終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證研究的需要，應(yīng)對其結(jié)構(gòu)進行確證，并應(yīng)與有關(guān)的文獻資料進行比較。 中間體控制的研究 已知結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵中間體 理化常數(shù)研究一般應(yīng)包括：熔點、沸點、比旋度、溶解性等，并與文獻報道的有關(guān)數(shù)據(jù)進行比較。 質(zhì)量控制一般包括：性狀、異構(gòu)體（對于具有立體異構(gòu)的化合物）、有關(guān)物質(zhì)、含量等。 結(jié)構(gòu)研究：如果因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證的需要，應(yīng)對其結(jié)構(gòu)進行確證，并應(yīng)與有關(guān)的文獻資料進行比較。 中間體控制的研究 新結(jié)構(gòu)的中間體 結(jié)構(gòu)研究：一般來說應(yīng)進行紅外、紫外、核磁共振（碳譜、氫譜，必要時進行二維相關(guān)譜研究）和質(zhì)譜（包括高分辨質(zhì)譜）等的研究，以確證該中間體的結(jié)構(gòu)。 理化常數(shù)研究一般包括：熔點、沸點、比旋度、溶解性等。 質(zhì)量研究一般包括：性狀、異構(gòu)體（對于具有立體異構(gòu)的化合物）、有關(guān)物質(zhì)、含量等。 中間體控制的研究 中間體的再精制 一般情況下應(yīng)對中間體的精制方法進行詳細的研究，但是對于不符合標準的中間體，應(yīng)對其再精制的方法進行研究。 中間體控制的研究 技術(shù)審評要點： 一般來說重點關(guān)注關(guān)鍵中間體的質(zhì)量，一般中間體的定性控制方法，以及新結(jié)構(gòu)中間體的結(jié)構(gòu)確證等問題。 四、工藝的優(yōu)化、放大 目的、意義 工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥制備從實驗室階段過渡到工業(yè)化階段不可缺少的環(huán)節(jié)，也是該工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵，同時對評價工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要的意義。 工藝的優(yōu)化、放大 中試放大的主要任務(wù)： （ 1）考核實驗室提供的工藝路線在工藝條件、設(shè)備、原材料等方面是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)。 （ 2）確定所用起始原料、試劑或有機溶劑的規(guī)格或標準。 （ 3）驗證小試工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟指標是否接近生產(chǎn)要求。 工藝的優(yōu)化、放大 （ 4）進一步考核和完善工藝條件，對每一步反應(yīng)和單元操作均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。 （ 5）根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標準、分析方法。 （ 6）根據(jù)原材料、動力消耗和工時等進行初步的技術(shù)經(jīng)濟指標核算。 （ 7）提出“三廢”的處理方案。 （ 8）提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規(guī)程。 工藝的優(yōu)化、放大 注意點： 原料藥的工藝優(yōu)化過程是一個動態(tài)的過程。 工藝的優(yōu)化、放大 技術(shù)審評要點： 重點關(guān)注生產(chǎn)工藝、中試工藝和小試工藝的異同，以及這些變化對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度。 工藝的可行性與真實性 五、工藝數(shù)據(jù)的積累和分析 意義 （ 1）為工業(yè)化生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)支持。 （ 2）同時為質(zhì)量研究提供充分的信息支持。 工藝數(shù)據(jù)的積累和分析 數(shù)據(jù)的積累是貫穿藥物研發(fā)的整個過程 工藝數(shù)據(jù)的積累和分析 數(shù)據(jù)積累應(yīng)考慮的內(nèi)容 對工藝有重要影響的參數(shù)、投料量、產(chǎn)品收率及質(zhì)量檢驗結(jié)果（包括外觀、熔點、沸點、比旋
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