原料藥有關物質(zhì)研究培訓共享(編輯修改稿)
2025-01-16 17:23 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 是否符合要求，從而驗證方法對工藝雜質(zhì)的分離能力。? 頭孢地尼 雜質(zhì)譜分析： 合成路線起始原料 7AVCA中的雜質(zhì)：?USP中頭孢地尼有關物質(zhì)的規(guī)定各雜質(zhì)的名稱：各雜質(zhì)結構式? 實驗室 1105120309批成品的有關物 質(zhì)圖譜? 從以上圖中可以看出 I USP中的雜質(zhì) C3 II 鐘 的 雜質(zhì)為 USP中的 雜質(zhì) E5 III 鐘 的 雜質(zhì)為 USP中的 雜質(zhì) G7(E異構體） IV 鐘 的 雜質(zhì)為 USP中的 雜質(zhì) H8雜質(zhì)名稱 雜質(zhì)來源C3 原料中的 7ADCA引入E5 可能是 原料中的 7ADCA的生 產(chǎn) 工藝 引入G7 水解的副產(chǎn)物H8 可能是 原料中的 7ADCA的生 產(chǎn) 工藝 引入2023版 223。內(nèi)酰胺類抗生素增修訂情況?質(zhì)量標準特征? 特定成分控制252。鹽酸頭孢吡肟中 N甲基吡咯烷 第一法： HPCE 第二法： 離子色譜法：羧酸基鍵合硅膠為填充劑 ，電導檢測器 2乙基己酸 針對工藝中使用該原料的品種（頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐西林鈉） 采用氣相色譜法 方法已收載在 2023版藥典二部附錄 Ⅷ L鹽酸頭孢吡肟中 N甲基吡咯烷的檢測N甲基吡咯烷對照品溶液（離子色譜法）鹽酸頭孢吡肟 供試品溶液離子色譜法2乙基己酸測定法程序升溫法對照品溶液色譜圖（ HPFFAP柱）程序升溫法供試品溶液色譜圖（ HPFFAP柱）抗生素質(zhì)量控制后續(xù)工作建議對照品供試品頭孢拉定、頭孢氨芐等的生產(chǎn)過程中，使用 β萘酚來回收母液中剩余的藥品。部分產(chǎn)品中頭孢拉定的 β萘酚的殘留量超過了 ，如此原料作為注射用頭孢拉定原料，將對人體產(chǎn)生危害。頭孢拉定膠囊中 β 萘酚的殘留量2023年總后所評價性抽驗結果2023年市場中頭孢氨芐制劑 β萘酚的含量分布 213批頭孢氨芐制劑中 β 萘酚的含量超過 100ppm （按 4g/天計算，日容許接觸量 2mg/天的限度）占到總量的 % 2023年山東所評價性抽驗結果? 為了考察方法能否有效檢測出原料藥或制劑中的降解產(chǎn)物，還可根據(jù)藥物的化學結構特點、制劑的處方與工藝、儲存條件等選用合適的酸、堿、光、熱、氧化反應等加速破壞性試驗來驗證分析方法的專屬性，必要時可采用二極管陣列檢測器、質(zhì)譜檢測器等檢測峰的純度。? 因為在強制降解試驗條件下產(chǎn)生的降解產(chǎn)物較藥品貨架期產(chǎn)生的降解產(chǎn)物復雜、未知雜質(zhì)多，分離難度大，上述分析方法可有效地顯示各色譜峰的純度，以免因分離度不符合要求，導致分析結果的不準確。? 如不具備檢測峰純度的試驗條件，可通過適當調(diào)整流動相的組成或比例使各色譜峰的相對保留時間發(fā)生改變，用同一份經(jīng)加速破壞試驗的供試品溶液進樣，然后比較流動相調(diào)整前后雜質(zhì)峰的個數(shù)。也可采用梯度洗脫法分離。? 也可采用 TLC法比較同一份經(jīng)加速破壞試驗的供試品溶液，在不同展開系統(tǒng)下的斑點個數(shù)及位置，以此佐證雜質(zhì)分析方法的專屬性。氨芐西林鈉 /舒巴坦鈉有關物質(zhì)分析方法等度洗脫梯度洗脫? 強制降解試驗對于未知雜質(zhì)的分離度考察是非常必要的，其目的主要是提供關于雜質(zhì)（特別是降解物）與主成分的分離情況、樣品穩(wěn)定性及降解途徑等重要信息。? 在試驗過程中，應注意破壞性試驗要適度，應著重考察敏感條件。如產(chǎn)品在一定條件下穩(wěn)定，則無必要再提高條件的劇烈程度進行重復試驗。? 破壞試驗的程度暫無統(tǒng)一要求，一般以強力破壞后主成分的含量仍占絕大部分為宜。此時已產(chǎn)生了一定量的降解產(chǎn)物，與樣品長期放置的降解情況相似，考察此情況下的分離度更具有實際意義。? 要達到這種破壞程度，需要在研究過程中進行摸索，先通過初步試驗了解樣品對光、熱、濕、酸、堿、氧化條件的基本穩(wěn)定情況，然后進一步調(diào)整破壞性試驗條件（如光照強度、酸堿濃度、破壞的時間、溫度等），以得到能充分反映降解產(chǎn)物與主成分分離的結果和圖譜。? 另外，通過比較試驗前后主峰面積的變化，還可粗略估算降解物對主成分的相對響應因子，了解樣品在各種條件下的穩(wěn)定性，為包裝及貯藏條件的選擇等提供信息。 質(zhì)量守恒定律有機雜質(zhì)的定量方法? 有機雜質(zhì)的檢測一般多采用 HPLC法，有時也采用 TLC、 GC等其它方法。? 如采用 HPLC法，須采用峰面積法，具體定量方法有以下幾種。有機雜質(zhì)的定量方法? ① 外標法（雜質(zhì)對照品法）? ② 加校正因子的主成分自身對照法? ③ 不加校正因子的主成分自身對照法? ④ 峰面積歸一化法。有機雜質(zhì)的定量方法各自特點? ① 法定量比較準確，采用時應對對照品進行評估和確認，并制訂質(zhì)量要求。? ② 法應對校正因子進行嚴格測定，僅適用于已知雜質(zhì)的控制。? ③ 法的前提是假定雜質(zhì)與主成分的響應因子基本相同。一般情況下，如雜質(zhì)與主成分的分子結構相似，其響應因子差別不會太大。有機雜質(zhì)的定量方法各自特點? ④ 法簡便快捷，但因各雜質(zhì)與主成分響應因子不一定相同、雜質(zhì)量與主成分量不一定在同一線性范圍內(nèi)、儀器對微量雜質(zhì)和常量主成分的積分精度及準確度不相同等因素，所以在質(zhì)量標準中采用有一定的局限性。有機雜質(zhì)的定量方法各自特點? 有關物質(zhì)中包括已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)。已知雜質(zhì)對主成分的相對響應因子在 范圍內(nèi)時，可以用主成分的自身對照法計算含量，超出 ，宜用雜質(zhì)對照品法計算含量，也可用加校正因子的主成分自身對照法。? 理想的定量方法為已知雜質(zhì)對照品法與未知雜質(zhì)不加校正因子的主成分自身對照法兩者的結合。有機雜質(zhì)的定量方法各自特點? 對于 TLC法，通常采用雜質(zhì)對照品法和主成分自身對照法進行檢控制，后者僅限于雜質(zhì)斑點的顏色與主成分斑點顏色一致的情況下使用。? 藥物研發(fā)者應將藥品在合成、純化、制劑制備與貯存過程中實際或可能產(chǎn)生的雜質(zhì)盡量全面地加以總結，還應對合成過程
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