原料藥有關(guān)物質(zhì)研究培訓(xùn)共享(編輯修改稿)
2025-01-16 17:23 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 是否符合要求，從而驗(yàn)證方法對(duì)工藝雜質(zhì)的分離能力。? 頭孢地尼 雜質(zhì)譜分析： 合成路線起始原料 7AVCA中的雜質(zhì)：?USP中頭孢地尼有關(guān)物質(zhì)的規(guī)定各雜質(zhì)的名稱：各雜質(zhì)結(jié)構(gòu)式? 實(shí)驗(yàn)室 1105120309批成品的有關(guān)物 質(zhì)圖譜? 從以上圖中可以看出 I USP中的雜質(zhì) C3 II 鐘 的 雜質(zhì)為 USP中的 雜質(zhì) E5 III 鐘 的 雜質(zhì)為 USP中的 雜質(zhì) G7(E異構(gòu)體） IV 鐘 的 雜質(zhì)為 USP中的 雜質(zhì) H8雜質(zhì)名稱 雜質(zhì)來(lái)源C3 原料中的 7ADCA引入E5 可能是 原料中的 7ADCA的生 產(chǎn) 工藝 引入G7 水解的副產(chǎn)物H8 可能是 原料中的 7ADCA的生 產(chǎn) 工藝 引入2023版 223。內(nèi)酰胺類抗生素增修訂情況?質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)特征? 特定成分控制252。鹽酸頭孢吡肟中 N甲基吡咯烷 第一法： HPCE 第二法： 離子色譜法：羧酸基鍵合硅膠為填充劑 ，電導(dǎo)檢測(cè)器 2乙基己酸 針對(duì)工藝中使用該原料的品種（頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐西林鈉） 采用氣相色譜法 方法已收載在 2023版藥典二部附錄 Ⅷ L鹽酸頭孢吡肟中 N甲基吡咯烷的檢測(cè)N甲基吡咯烷對(duì)照品溶液（離子色譜法）鹽酸頭孢吡肟 供試品溶液離子色譜法2乙基己酸測(cè)定法程序升溫法對(duì)照品溶液色譜圖（ HPFFAP柱）程序升溫法供試品溶液色譜圖（ HPFFAP柱）抗生素質(zhì)量控制后續(xù)工作建議對(duì)照品供試品頭孢拉定、頭孢氨芐等的生產(chǎn)過(guò)程中，使用 β萘酚來(lái)回收母液中剩余的藥品。部分產(chǎn)品中頭孢拉定的 β萘酚的殘留量超過(guò)了 ，如此原料作為注射用頭孢拉定原料，將對(duì)人體產(chǎn)生危害。頭孢拉定膠囊中 β 萘酚的殘留量2023年總后所評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果2023年市場(chǎng)中頭孢氨芐制劑 β萘酚的含量分布 213批頭孢氨芐制劑中 β 萘酚的含量超過(guò) 100ppm （按 4g/天計(jì)算，日容許接觸量 2mg/天的限度）占到總量的 % 2023年山東所評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果? 為了考察方法能否有效檢測(cè)出原料藥或制劑中的降解產(chǎn)物，還可根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、制劑的處方與工藝、儲(chǔ)存條件等選用合適的酸、堿、光、熱、氧化反應(yīng)等加速破壞性試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證分析方法的專屬性，必要時(shí)可采用二極管陣列檢測(cè)器、質(zhì)譜檢測(cè)器等檢測(cè)峰的純度。? 因?yàn)樵趶?qiáng)制降解試驗(yàn)條件下產(chǎn)生的降解產(chǎn)物較藥品貨架期產(chǎn)生的降解產(chǎn)物復(fù)雜、未知雜質(zhì)多，分離難度大，上述分析方法可有效地顯示各色譜峰的純度，以免因分離度不符合要求，導(dǎo)致分析結(jié)果的不準(zhǔn)確。? 如不具備檢測(cè)峰純度的試驗(yàn)條件，可通過(guò)適當(dāng)調(diào)整流動(dòng)相的組成或比例使各色譜峰的相對(duì)保留時(shí)間發(fā)生改變，用同一份經(jīng)加速破壞試驗(yàn)的供試品溶液進(jìn)樣，然后比較流動(dòng)相調(diào)整前后雜質(zhì)峰的個(gè)數(shù)。也可采用梯度洗脫法分離。? 也可采用 TLC法比較同一份經(jīng)加速破壞試驗(yàn)的供試品溶液，在不同展開系統(tǒng)下的斑點(diǎn)個(gè)數(shù)及位置，以此佐證雜質(zhì)分析方法的專屬性。氨芐西林鈉 /舒巴坦鈉有關(guān)物質(zhì)分析方法等度洗脫梯度洗脫? 強(qiáng)制降解試驗(yàn)對(duì)于未知雜質(zhì)的分離度考察是非常必要的，其目的主要是提供關(guān)于雜質(zhì)（特別是降解物）與主成分的分離情況、樣品穩(wěn)定性及降解途徑等重要信息。? 在試驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)注意破壞性試驗(yàn)要適度，應(yīng)著重考察敏感條件。如產(chǎn)品在一定條件下穩(wěn)定，則無(wú)必要再提高條件的劇烈程度進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)。? 破壞試驗(yàn)的程度暫無(wú)統(tǒng)一要求，一般以強(qiáng)力破壞后主成分的含量仍占絕大部分為宜。此時(shí)已產(chǎn)生了一定量的降解產(chǎn)物，與樣品長(zhǎng)期放置的降解情況相似，考察此情況下的分離度更具有實(shí)際意義。? 要達(dá)到這種破壞程度，需要在研究過(guò)程中進(jìn)行摸索，先通過(guò)初步試驗(yàn)了解樣品對(duì)光、熱、濕、酸、堿、氧化條件的基本穩(wěn)定情況，然后進(jìn)一步調(diào)整破壞性試驗(yàn)條件（如光照強(qiáng)度、酸堿濃度、破壞的時(shí)間、溫度等），以得到能充分反映降解產(chǎn)物與主成分分離的結(jié)果和圖譜。? 另外，通過(guò)比較試驗(yàn)前后主峰面積的變化，還可粗略估算降解物對(duì)主成分的相對(duì)響應(yīng)因子，了解樣品在各種條件下的穩(wěn)定性，為包裝及貯藏條件的選擇等提供信息。 質(zhì)量守恒定律有機(jī)雜質(zhì)的定量方法? 有機(jī)雜質(zhì)的檢測(cè)一般多采用 HPLC法，有時(shí)也采用 TLC、 GC等其它方法。? 如采用 HPLC法，須采用峰面積法，具體定量方法有以下幾種。有機(jī)雜質(zhì)的定量方法? ① 外標(biāo)法（雜質(zhì)對(duì)照品法）? ② 加校正因子的主成分自身對(duì)照法? ③ 不加校正因子的主成分自身對(duì)照法? ④ 峰面積歸一化法。有機(jī)雜質(zhì)的定量方法各自特點(diǎn)? ① 法定量比較準(zhǔn)確，采用時(shí)應(yīng)對(duì)對(duì)照品進(jìn)行評(píng)估和確認(rèn)，并制訂質(zhì)量要求。? ② 法應(yīng)對(duì)校正因子進(jìn)行嚴(yán)格測(cè)定，僅適用于已知雜質(zhì)的控制。? ③ 法的前提是假定雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子基本相同。一般情況下，如雜質(zhì)與主成分的分子結(jié)構(gòu)相似，其響應(yīng)因子差別不會(huì)太大。有機(jī)雜質(zhì)的定量方法各自特點(diǎn)? ④ 法簡(jiǎn)便快捷，但因各雜質(zhì)與主成分響應(yīng)因子不一定相同、雜質(zhì)量與主成分量不一定在同一線性范圍內(nèi)、儀器對(duì)微量雜質(zhì)和常量主成分的積分精度及準(zhǔn)確度不相同等因素，所以在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用有一定的局限性。有機(jī)雜質(zhì)的定量方法各自特點(diǎn)? 有關(guān)物質(zhì)中包括已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)。已知雜質(zhì)對(duì)主成分的相對(duì)響應(yīng)因子在 范圍內(nèi)時(shí)，可以用主成分的自身對(duì)照法計(jì)算含量，超出 ，宜用雜質(zhì)對(duì)照品法計(jì)算含量，也可用加校正因子的主成分自身對(duì)照法。? 理想的定量方法為已知雜質(zhì)對(duì)照品法與未知雜質(zhì)不加校正因子的主成分自身對(duì)照法兩者的結(jié)合。有機(jī)雜質(zhì)的定量方法各自特點(diǎn)? 對(duì)于 TLC法，通常采用雜質(zhì)對(duì)照品法和主成分自身對(duì)照法進(jìn)行檢控制，后者僅限于雜質(zhì)斑點(diǎn)的顏色與主成分斑點(diǎn)顏色一致的情況下使用。? 藥物研發(fā)者應(yīng)將藥品在合成、純化、制劑制備與貯存過(guò)程中實(shí)際或可能產(chǎn)生的雜質(zhì)盡量全面地加以總結(jié)，還應(yīng)對(duì)合成過(guò)程
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