【正文】 Pd 100 10 10 1 Pt: 70 * 1B亞組 :Ir, Rh, Ru, Os100** 10** 10** 1**1C亞組 :Mo, Ni, Cr, V250 25 25 Ni: 100Cr (VI): 10第 2類 :Cu, Mn 2500 250 250 25第 3類 :Fe, Zn 13000 1300 1300 130EMA/CHMP 分析方法 n 合適的、經(jīng)驗證的、專屬性的方法 ? 金屬殘留的形式可能不同于催化劑和試劑的初始形式 ? 公認的藥典方法或其他適宜的方法 ? 僅有第 2類或第 3類金屬，可采用非專屬性的方法 ? 對于 1B亞組金屬，可以接受 n ChP重金屬檢查法 — 半定量測定方法，通常不適用于金屬的定量測定。方法專屬性? 為驗證雜質(zhì)分析方法的專屬性，對于原料藥，可根據(jù)其合成工藝， 采用各步反應的中間體（尤其是后幾步反應的中間體）、立體異構(gòu)體、粗品、重結(jié)晶母液等作為測試品進行系統(tǒng)適用性研究， 考察產(chǎn)品中各雜質(zhì)峰及主成分峰相互間的分離度是否符合要求，從而驗證方法對工藝雜質(zhì)的分離能力。部分產(chǎn)品中頭孢拉定的 β萘酚的殘留量超過了 ，如此原料作為注射用頭孢拉定原料，將對人體產(chǎn)生危害。也可采用梯度洗脫法分離。如產(chǎn)品在一定條件下穩(wěn)定，則無必要再提高條件的劇烈程度進行重復試驗。? 另外，通過比較試驗前后主峰面積的變化，還可粗略估算降解物對主成分的相對響應因子，了解樣品在各種條件下的穩(wěn)定性，為包裝及貯藏條件的選擇等提供信息。有機雜質(zhì)的定量方法各自特點? ① 法定量比較準確，采用時應對對照品進行評估和確認，并制訂質(zhì)量要求。有機雜質(zhì)的定量方法各自特點? ④ 法簡便快捷，但因各雜質(zhì)與主成分響應因子不一定相同、雜質(zhì)量與主成分量不一定在同一線性范圍內(nèi)、儀器對微量雜質(zhì)和常量主成分的積分精度及準確度不相同等因素，所以在質(zhì)量標準中采用有一定的局限性。有機雜質(zhì)的定量方法各自特點? 對于 TLC法，通常采用雜質(zhì)對照品法和主成分自身對照法進行檢控制，后者僅限于雜質(zhì)斑點的顏色與主成分斑點顏色一致的情況下使用。對于未超過鑒定限度的雜質(zhì)一般不需進行結(jié)構(gòu)研究。不過，這里有個問題需要引起研究者注意，就是一些早期上市的藥品其研究基礎較差，當時的基礎研究和臨床研究均不夠嚴謹和規(guī)范，雜質(zhì)控制的合理性和臨床應用的安全有效性并未得到科學的驗證。? 在原研藥難以獲得的情況下，就應當對可獲得的市售品進行質(zhì)量對比考查，擇優(yōu)選用作為參比品，以確保參比基礎的可靠性。? 而降解產(chǎn)物則與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關，如藥物結(jié)構(gòu)是否容易水解、氧化、開環(huán)、異構(gòu)化等。通過強制降解試驗進行分析? 通過強制降解試驗，考察分析藥物在酸、堿、高溫、高濕、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物，必要時可進行以上因素綜合存在時的強制降解試驗，進一步分析藥物可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。通過被仿藥品實際測定結(jié)果進行分析? 采用適當?shù)臋z查方法 (如 LC／ MS等 )，對被仿藥品進行實際測定，對其雜質(zhì)情況 (雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量 )進行研究，是仿制藥雜質(zhì)譜分析的重要方法。生產(chǎn)工藝研究目標? 建立能夠穩(wěn)定、重復地生產(chǎn)出符合特定質(zhì)量標準的規(guī)模化生產(chǎn)工藝? 提供符合要求的原料藥（ API)? 提供穩(wěn)定、可控并具有放大生產(chǎn)可行性的生產(chǎn)工藝應關注問題：實驗室批次對工藝了解只有 30~40%，所以盡量把批次放大。具體方法可以采用起始原料粗品進行后續(xù)反應，或者將起始原料雜質(zhì)加入后續(xù)反應，然后考察終產(chǎn)品的雜質(zhì)譜。? 注冊過程中申請人也希望將工藝參數(shù)的范圍盡量放寬，以減小現(xiàn)場檢查中違規(guī)的風險。? 不同合成路線 API的雜質(zhì)譜是不一致的? 起始原料精制對終產(chǎn)品雜質(zhì)會有很大影響結(jié)語? 工藝開發(fā)過程也是對工藝的理解逐步深入的過程? 工藝研發(fā)的目的不僅僅是制備合格的原料藥，同時還要建立穩(wěn)定地生產(chǎn)工藝和可靠質(zhì)量控制體系（實驗室工藝很難完成）? 對工藝過程的深刻理解是建立有效地質(zhì)量控制體系的基礎完畢 魯承勇 20230702謝謝觀看 /歡迎下載BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH。操作時間延長的問題? 與實驗室的小試工藝相比，放大生產(chǎn)批量時，工藝操作時間通常都會延長? 對于多數(shù)反應而言，反應時間的延長意味著副產(chǎn)物的增加降低工藝雜質(zhì)? 通常優(yōu)化工藝來減低雜質(zhì)水平，比進行雜質(zhì)的安全性評估容易? 兩條途徑降低雜質(zhì) 減少雜質(zhì)生成 提高分離純化方法的選擇性 對雜質(zhì)結(jié)構(gòu)進行確證對于降低雜質(zhì)水平具有重要意義舉例一個反應，通過對中間體雜質(zhì)水平進行質(zhì)控，分析可能產(chǎn)生的雜質(zhì)，然后通過采取一定措施使雜質(zhì)能夠生成目標中間體（了解雜質(zhì)來源的重要性）? 推測和確認主要雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)有助于建立適當?shù)碾s質(zhì)檢查方法，有些雜質(zhì)在流動相中不穩(wěn)定，采用其他方法檢測。問題：用作方法學研究最好是粗品。? 起始原料的來源和工藝變更對終產(chǎn)品質(zhì)量可能造成的負面影響不能確定。? 制劑中的降解產(chǎn)物，除原料藥單獨存在時的降解產(chǎn)物外，還要關注藥物與輔料間是否發(fā)生相互作用引起藥物的降解。? 收入 EP、 BP、 USP的品種，通過其質(zhì)量標準，可得到更多的已知雜質(zhì)信息。各論的增修訂情況（各論的增修訂情況（ 3）：安全性檢查）：安全性檢查異戊巴比妥中雜質(zhì)（峰 1）？薄層色譜（ BP）不能與主成分分離LCMS 該雜質(zhì)分子量與異戊巴比妥相同初步分析并已證實為：生產(chǎn)原料 異戊醇 (3甲基丁醇 )的純度不夠，其中混有少量的 2甲基丁醇，產(chǎn)生甲基取代位置不同的異戊巴比妥 同分異構(gòu)體 。工藝過程中引入的雜質(zhì)包括反應物、中間體、副產(chǎn)