【正文】 Pd 100 10 10 1 Pt: 70 * 1B亞組 :Ir, Rh, Ru, Os100** 10** 10** 1**1C亞組 :Mo, Ni, Cr, V250 25 25 Ni: 100Cr (VI): 10第 2類 :Cu, Mn 2500 250 250 25第 3類 :Fe, Zn 13000 1300 1300 130EMA/CHMP 分析方法 n 合適的、經(jīng)驗(yàn)證的、專屬性的方法 ? 金屬殘留的形式可能不同于催化劑和試劑的初始形式 ? 公認(rèn)的藥典方法或其他適宜的方法 ? 僅有第 2類或第 3類金屬，可采用非專屬性的方法 ? 對(duì)于 1B亞組金屬，可以接受 n ChP重金屬檢查法 — 半定量測(cè)定方法，通常不適用于金屬的定量測(cè)定。方法專屬性? 為驗(yàn)證雜質(zhì)分析方法的專屬性，對(duì)于原料藥，可根據(jù)其合成工藝， 采用各步反應(yīng)的中間體（尤其是后幾步反應(yīng)的中間體）、立體異構(gòu)體、粗品、重結(jié)晶母液等作為測(cè)試品進(jìn)行系統(tǒng)適用性研究， 考察產(chǎn)品中各雜質(zhì)峰及主成分峰相互間的分離度是否符合要求，從而驗(yàn)證方法對(duì)工藝雜質(zhì)的分離能力。部分產(chǎn)品中頭孢拉定的 β萘酚的殘留量超過了 ，如此原料作為注射用頭孢拉定原料，將對(duì)人體產(chǎn)生危害。也可采用梯度洗脫法分離。如產(chǎn)品在一定條件下穩(wěn)定，則無必要再提高條件的劇烈程度進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)。? 另外，通過比較試驗(yàn)前后主峰面積的變化，還可粗略估算降解物對(duì)主成分的相對(duì)響應(yīng)因子，了解樣品在各種條件下的穩(wěn)定性，為包裝及貯藏條件的選擇等提供信息。有機(jī)雜質(zhì)的定量方法各自特點(diǎn)? ① 法定量比較準(zhǔn)確，采用時(shí)應(yīng)對(duì)對(duì)照品進(jìn)行評(píng)估和確認(rèn)，并制訂質(zhì)量要求。有機(jī)雜質(zhì)的定量方法各自特點(diǎn)? ④ 法簡(jiǎn)便快捷，但因各雜質(zhì)與主成分響應(yīng)因子不一定相同、雜質(zhì)量與主成分量不一定在同一線性范圍內(nèi)、儀器對(duì)微量雜質(zhì)和常量主成分的積分精度及準(zhǔn)確度不相同等因素，所以在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用有一定的局限性。有機(jī)雜質(zhì)的定量方法各自特點(diǎn)? 對(duì)于 TLC法，通常采用雜質(zhì)對(duì)照品法和主成分自身對(duì)照法進(jìn)行檢控制，后者僅限于雜質(zhì)斑點(diǎn)的顏色與主成分斑點(diǎn)顏色一致的情況下使用。對(duì)于未超過鑒定限度的雜質(zhì)一般不需進(jìn)行結(jié)構(gòu)研究。不過，這里有個(gè)問題需要引起研究者注意，就是一些早期上市的藥品其研究基礎(chǔ)較差，當(dāng)時(shí)的基礎(chǔ)研究和臨床研究均不夠嚴(yán)謹(jǐn)和規(guī)范，雜質(zhì)控制的合理性和臨床應(yīng)用的安全有效性并未得到科學(xué)的驗(yàn)證。? 在原研藥難以獲得的情況下，就應(yīng)當(dāng)對(duì)可獲得的市售品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比考查，擇優(yōu)選用作為參比品，以確保參比基礎(chǔ)的可靠性。? 而降解產(chǎn)物則與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)，如藥物結(jié)構(gòu)是否容易水解、氧化、開環(huán)、異構(gòu)化等。通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)進(jìn)行分析? 通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)，考察分析藥物在酸、堿、高溫、高濕、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物，必要時(shí)可進(jìn)行以上因素綜合存在時(shí)的強(qiáng)制降解試驗(yàn)，進(jìn)一步分析藥物可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。通過被仿藥品實(shí)際測(cè)定結(jié)果進(jìn)行分析? 采用適當(dāng)?shù)臋z查方法 (如 LC／ MS等 )，對(duì)被仿藥品進(jìn)行實(shí)際測(cè)定，對(duì)其雜質(zhì)情況 (雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量 )進(jìn)行研究，是仿制藥雜質(zhì)譜分析的重要方法。生產(chǎn)工藝研究目標(biāo)? 建立能夠穩(wěn)定、重復(fù)地生產(chǎn)出符合特定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)模化生產(chǎn)工藝? 提供符合要求的原料藥（ API)? 提供穩(wěn)定、可控并具有放大生產(chǎn)可行性的生產(chǎn)工藝應(yīng)關(guān)注問題：實(shí)驗(yàn)室批次對(duì)工藝了解只有 30~40%，所以盡量把批次放大。具體方法可以采用起始原料粗品進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)，或者將起始原料雜質(zhì)加入后續(xù)反應(yīng)，然后考察終產(chǎn)品的雜質(zhì)譜。? 注冊(cè)過程中申請(qǐng)人也希望將工藝參數(shù)的范圍盡量放寬，以減小現(xiàn)場(chǎng)檢查中違規(guī)的風(fēng)險(xiǎn)。? 不同合成路線 API的雜質(zhì)譜是不一致的? 起始原料精制對(duì)終產(chǎn)品雜質(zhì)會(huì)有很大影響結(jié)語? 工藝開發(fā)過程也是對(duì)工藝的理解逐步深入的過程? 工藝研發(fā)的目的不僅僅是制備合格的原料藥，同時(shí)還要建立穩(wěn)定地生產(chǎn)工藝和可靠質(zhì)量控制體系（實(shí)驗(yàn)室工藝很難完成）? 對(duì)工藝過程的深刻理解是建立有效地質(zhì)量控制體系的基礎(chǔ)完畢 魯承勇 20230702謝謝觀看 /歡迎下載BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH。操作時(shí)間延長(zhǎng)的問題? 與實(shí)驗(yàn)室的小試工藝相比，放大生產(chǎn)批量時(shí)，工藝操作時(shí)間通常都會(huì)延長(zhǎng)? 對(duì)于多數(shù)反應(yīng)而言，反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)意味著副產(chǎn)物的增加降低工藝雜質(zhì)? 通常優(yōu)化工藝來減低雜質(zhì)水平，比進(jìn)行雜質(zhì)的安全性評(píng)估容易? 兩條途徑降低雜質(zhì) 減少雜質(zhì)生成 提高分離純化方法的選擇性 對(duì)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證對(duì)于降低雜質(zhì)水平具有重要意義舉例一個(gè)反應(yīng)，通過對(duì)中間體雜質(zhì)水平進(jìn)行質(zhì)控，分析可能產(chǎn)生的雜質(zhì)，然后通過采取一定措施使雜質(zhì)能夠生成目標(biāo)中間體（了解雜質(zhì)來源的重要性）? 推測(cè)和確認(rèn)主要雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)有助于建立適當(dāng)?shù)碾s質(zhì)檢查方法，有些雜質(zhì)在流動(dòng)相中不穩(wěn)定，采用其他方法檢測(cè)。問題：用作方法學(xué)研究最好是粗品。? 起始原料的來源和工藝變更對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量可能造成的負(fù)面影響不能確定。? 制劑中的降解產(chǎn)物，除原料藥單獨(dú)存在時(shí)的降解產(chǎn)物外，還要關(guān)注藥物與輔料間是否發(fā)生相互作用引起藥物的降解。? 收入 EP、 BP、 USP的品種，通過其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可得到更多的已知雜質(zhì)信息。各論的增修訂情況（各論的增修訂情況（ 3）：安全性檢查）：安全性檢查異戊巴比妥中雜質(zhì)（峰 1）？薄層色譜（ BP）不能與主成分分離LCMS 該雜質(zhì)分子量與異戊巴比妥相同初步分析并已證實(shí)為：生產(chǎn)原料 異戊醇 (3甲基丁醇 )的純度不夠，其中混有少量的 2甲基丁醇，產(chǎn)生甲基取代位置不同的異戊巴比妥 同分異構(gòu)體 。工藝過程中引入的雜質(zhì)包括反應(yīng)物、中間體、副產(chǎn)