【正文】 法檢出，盡管含量低，仍予以嚴(yán)格控制（ 雜質(zhì)對照品法， ppm水平 ）。無明顯毒性。內(nèi)酰胺類抗生素增修訂情況?質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)特征? 特定成分控制252。氨芐西林鈉 /舒巴坦鈉有關(guān)物質(zhì)分析方法等度洗脫梯度洗脫? 強制降解試驗對于未知雜質(zhì)的分離度考察是非常必要的，其目的主要是提供關(guān)于雜質(zhì)（特別是降解物）與主成分的分離情況、樣品穩(wěn)定性及降解途徑等重要信息。? 如采用 HPLC法，須采用峰面積法，具體定量方法有以下幾種。已知雜質(zhì)對主成分的相對響應(yīng)因子在 范圍內(nèi)時，可以用主成分的自身對照法計算含量，超出 ，宜用雜質(zhì)對照品法計算含量，也可用加校正因子的主成分自身對照法。 仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究內(nèi)容? 根據(jù)工藝、結(jié)構(gòu)特征和降解途徑對雜質(zhì)譜進行分析；? 研究建立可靠的檢測方法，方法的靈敏度 (檢測限)、專屬性、定量限、線性、耐用性等應(yīng)符合要求；? 對雜質(zhì)檢查結(jié)果進行綜合分析，確定進一步工作目標(biāo)和措施；? 結(jié)合指導(dǎo)原則對報告限度、鑒定限度、質(zhì)控限度的要求，確定合理的雜質(zhì)控制限度；? 重視雜質(zhì)研究與其他研究工作聯(lián)系。工藝過程中引入的雜質(zhì)包括反應(yīng)物、中間體、副產(chǎn)物等，這部分雜質(zhì)直接與原料藥的制備工藝相關(guān)。? 收入 EP、 BP、 USP的品種，通過其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可得到更多的已知雜質(zhì)信息。? 起始原料的來源和工藝變更對終產(chǎn)品質(zhì)量可能造成的負面影響不能確定。操作時間延長的問題? 與實驗室的小試工藝相比，放大生產(chǎn)批量時，工藝操作時間通常都會延長? 對于多數(shù)反應(yīng)而言，反應(yīng)時間的延長意味著副產(chǎn)物的增加降低工藝雜質(zhì)? 通常優(yōu)化工藝來減低雜質(zhì)水平，比進行雜質(zhì)的安全性評估容易? 兩條途徑降低雜質(zhì) 減少雜質(zhì)生成 提高分離純化方法的選擇性 對雜質(zhì)結(jié)構(gòu)進行確證對于降低雜質(zhì)水平具有重要意義舉例一個反應(yīng)，通過對中間體雜質(zhì)水平進行質(zhì)控，分析可能產(chǎn)生的雜質(zhì)，然后通過采取一定措施使雜質(zhì)能夠生成目標(biāo)中間體（了解雜質(zhì)來源的重要性）? 推測和確認主要雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)有助于建立適當(dāng)?shù)碾s質(zhì)檢查方法，有些雜質(zhì)在流動相中不穩(wěn)定，采用其他方法檢測。? 注冊過程中申請人也希望將工藝參數(shù)的范圍盡量放寬，以減小現(xiàn)場檢查中違規(guī)的風(fēng)險。生產(chǎn)工藝研究目標(biāo)? 建立能夠穩(wěn)定、重復(fù)地生產(chǎn)出符合特定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)?；a(chǎn)工藝? 提供符合要求的原料藥（ API)? 提供穩(wěn)定、可控并具有放大生產(chǎn)可行性的生產(chǎn)工藝應(yīng)關(guān)注問題：實驗室批次對工藝了解只有 30~40%，所以盡量把批次放大。通過強制降解試驗進行分析? 通過強制降解試驗，考察分析藥物在酸、堿、高溫、高濕、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物，必要時可進行以上因素綜合存在時的強制降解試驗，進一步分析藥物可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。? 在原研藥難以獲得的情況下，就應(yīng)當(dāng)對可獲得的市售品進行質(zhì)量對比考查，擇優(yōu)選用作為參比品，以確保參比基礎(chǔ)的可靠性。對于未超過鑒定限度的雜質(zhì)一般不需進行結(jié)構(gòu)研究。有機雜質(zhì)的定量方法各自特點? ④ 法簡便快捷，但因各雜質(zhì)與主成分響應(yīng)因子不一定相同、雜質(zhì)量與主成分量不一定在同一線性范圍內(nèi)、儀器對微量雜質(zhì)和常量主成分的積分精度及準(zhǔn)確度不相同等因素，所以在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用有一定的局限性。? 另外，通過比較試驗前后主峰面積的變化，還可粗略估算降解物對主成分的相對響應(yīng)因子，了解樣品在各種條件下的穩(wěn)定性，為包裝及貯藏條件的選擇等提供信息。也可采用梯度洗脫法分離。方法專屬性? 為驗證雜質(zhì)分析方法的專屬性，對于原料藥，可根據(jù)其合成工藝， 采用各步反應(yīng)的中間體（尤其是后幾步反應(yīng)的中間體）、立體異構(gòu)體、粗品、重結(jié)晶母液等作為測試品進行系統(tǒng)適用性研究， 考察產(chǎn)品中各雜質(zhì)峰及主成分峰相互間的分離度是否符合要求，從而驗證方法對工藝雜質(zhì)的分離能力。潛在的較低毒性。? 厄貝沙坦中的疊氮化鈉 ——USP 已經(jīng)收載 有機雜質(zhì)的分析方法? 由于各種分析方法均具有一定的局限性，因此在進行雜質(zhì)分析時，應(yīng)注意不同原理的分析方法間的相互補充與驗證，如 HPLC與 TLC及 HPLC與 CE的互相補充，反相HPLC系統(tǒng)與正相 HPLC系統(tǒng)的相互補充，HPLC不同檢測器檢測結(jié)果的相互補充等。溶劑盡量選擇水，輔助以酸、堿或有機溶劑。（ 1201A粗品的顏色變深，找了很多原因，最終才確定就是 O的引入造成的，目前已經(jīng)得到徹底解決。無機雜質(zhì)? 是指在原料藥及制劑生產(chǎn)或傳遞過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，這些雜質(zhì)通常是已知的，主要包括：反應(yīng)試劑、配位體、催化劑、重金屬、其它殘留的金屬、無機鹽、助濾劑、活性炭等。雜質(zhì)來源? 雜質(zhì)可以分為工藝雜質(zhì)（包括合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物及試劑、中間體、 副產(chǎn)物等）、降解產(chǎn)物、從反應(yīng)物及試劑中混入的雜質(zhì)等。其中，藥品有關(guān)物質(zhì)研究這一節(jié)，給我感觸比較深，下面就把這次培訓(xùn)學(xué)到的關(guān)于藥品有關(guān)物質(zhì)研究這一塊，與大家來一個共享、溝通、交流，希望能給與各位一起提高，有關(guān)物質(zhì)研究的特點及研究思路? 有關(guān)物質(zhì)的研究與控制是 國內(nèi)藥品研發(fā)工作中的主要薄弱環(huán)節(jié)之一。雜質(zhì)來源? 雜質(zhì)可以分為工藝雜質(zhì)（包括合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物及試劑、中間體、副產(chǎn)物等）、降解產(chǎn)物、從反應(yīng)物及試劑中混入的雜質(zhì)等。? 對映異構(gòu)體雜質(zhì)屬于雜質(zhì)范疇，有關(guān)此類雜質(zhì)的研究將在手性化合物研究指導(dǎo)原則中另行規(guī)定。藥物顏色檢查的意義? 顏色（溶液的顏色）檢查是藥物純度檢查的重要指標(biāo)。（要求有點高， 1：分析技術(shù)， 2：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）? 通常情況下，不揮發(fā)性無機雜質(zhì)采用熾灼殘渣和 重金屬檢查法 進行檢測。? 個人認為：從工藝角度去推測可能產(chǎn)生的雜質(zhì)，建立分析方法去檢測，兩者相互驗證，進一步分析。 Fe、 Zn等。鹽酸頭孢吡肟中 N甲基吡咯烷 第一法： HPCE 第二法： 離子色譜法：羧酸基鍵合硅膠為填充劑 ，電導(dǎo)檢測器 2乙基己酸 針對工藝中使用該原料的品種（頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐西林鈉） 采用