【正文】 原研藥一致的要求。原料藥的雜質(zhì)限度? 以頭孢地尼為例 ： 最大日攝入量為 200mg測(cè)定的原始結(jié)果（%）報(bào)告值（% ）（報(bào)告限% ）日攝入量（mg）判斷鑒定限（%）界定限（%） 12 否 否 18 否 否 26 是 否 22 否 是 16 否 否 56 是 是? 對(duì)于超過(guò)鑒定限度的雜質(zhì)應(yīng)作進(jìn)一步的研究，確定其來(lái)源，推測(cè)其可能的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而判斷該雜質(zhì)對(duì)藥物安全性的影響；對(duì)于在穩(wěn)定性研究中產(chǎn)生的超過(guò)鑒定限度的降解產(chǎn)物也應(yīng)做相應(yīng)的研究。一般情況下，如雜質(zhì)與主成分的分子結(jié)構(gòu)相似，其響應(yīng)因子差別不會(huì)太大。? 要達(dá)到這種破壞程度，需要在研究過(guò)程中進(jìn)行摸索，先通過(guò)初步試驗(yàn)了解樣品對(duì)光、熱、濕、酸、堿、氧化條件的基本穩(wěn)定情況，然后進(jìn)一步調(diào)整破壞性試驗(yàn)條件（如光照強(qiáng)度、酸堿濃度、破壞的時(shí)間、溫度等），以得到能充分反映降解產(chǎn)物與主成分分離的結(jié)果和圖譜。? 如不具備檢測(cè)峰純度的試驗(yàn)條件，可通過(guò)適當(dāng)調(diào)整流動(dòng)相的組成或比例使各色譜峰的相對(duì)保留時(shí)間發(fā)生改變，用同一份經(jīng)加速破壞試驗(yàn)的供試品溶液進(jìn)樣，然后比較流動(dòng)相調(diào)整前后雜質(zhì)峰的個(gè)數(shù)。? 檢測(cè)限是反映分析方法靈敏度的一個(gè)重要指標(biāo)，所用分析方法的檢測(cè)限一定要符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)雜質(zhì)限度的要求，最低檢測(cè)限不得大于該雜質(zhì)的報(bào)告限度。 ? 1A亞組： Pt、 Pd ? 1B亞組： Ir、 Rh、 Ru、 Os ? 1C亞組： Mo、 Ni、 Cr、 V ? 第 2類(lèi)金屬 :具有低的安全性擔(dān)憂(yōu)。 如生產(chǎn)中用到劇毒物（如氰化物等），須采用藥典方法檢測(cè)可能引入產(chǎn)品中的痕量殘留物。藥物顏色研究的一般原則? 一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于注射用原料藥、易變色的非注射用途原料藥，以及溶液劑和注射劑，均應(yīng)進(jìn)行顏色或溶液顏色檢查。有顏色藥物的分子結(jié)構(gòu)中一般具有不飽和碳鏈和不飽和碳環(huán)的共軛體系，顏色的深淺又與 N、 S、 O 等雜原子在這些共軛體系中的原子種類(lèi)和數(shù)目有關(guān)。由于這類(lèi)雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般與活性成分類(lèi)似或具淵源關(guān)系，故通常又可稱(chēng)之為有關(guān)物質(zhì)。? 有關(guān)物質(zhì)的研究與控制目前仍然是國(guó)內(nèi)藥品研究工作中的主要薄弱環(huán)節(jié)之一。? 藥物中的雜質(zhì)指 所有影響藥物純度的物質(zhì) ，包括有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑。按照其毒性分類(lèi)，雜質(zhì)又可分為毒性雜質(zhì)和普通雜質(zhì)等。 ? 在藥品質(zhì)量研究方面，國(guó)內(nèi)的研究水平與歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家的原研藥尚存在一定差距。（ 1201精制舉列說(shuō)明）? 控制生產(chǎn)過(guò)程中可能引入的微量有色雜質(zhì)；? 控制在貯藏過(guò)程中產(chǎn)生的有色雜質(zhì)。某些金屬陽(yáng)離子雜質(zhì)（銀、鉛、汞、銅、鎘、鉍、銻、錫、砷、鋅、鈷與鎳等）籠統(tǒng)地用重金屬限度檢查法進(jìn)行控制。從雜質(zhì)譜分析入手，建立針對(duì)性分析方法 雜質(zhì)研究中科學(xué)的思維模式金屬試劑殘留量控制n ChP重金屬檢查法 遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的措施 某注射劑原料藥制備工藝用到無(wú)水鈀 /碳催化劑，鈀的 PDE 10μg或濃度限度 1ppm， 本品采用 ChP重金屬檢查法，限度 10ppm，且專(zhuān)屬性差 ，難以有效控制鈀殘留量。 n 限度控制 ? 允許日接觸量（ permitted daily exposure, PDE） ? 濃度限度（ Concentration Limits） ? 濃度限度（ ppm）＝ PDE（ μg/天） /每日給藥量（ g /天 ) n 金屬催化劑和金屬試劑的分類(lèi)、 PDE和濃度限度 * Pt以六氯鉑酸形式 ** 所列金屬殘留總和不得超過(guò)指定的限度分類(lèi) 口服暴露量 靜脈暴露 吸入暴露量 * PDE μg/day 濃度 ppm PDEμg/day 濃度ppm PDE ng/day 1A亞組 :Pt, Pd 100 10 10 1 Pt: 70 * 1B亞組 :Ir, Rh, Ru, Os100** 10** 10** 1**1C亞組 :Mo, Ni, Cr, V250 25 25 Ni: 100Cr (VI): 10第 2類(lèi) :Cu, Mn 2500 250 250 25第 3類(lèi) :Fe, Zn 13000 1300 1300 130EMA/CHMP 分析方法 n 合適的、經(jīng)驗(yàn)證的、專(zhuān)屬性的方法 ? 金屬殘留的形式可能不同于催化劑和試劑的初始形式 ? 公認(rèn)的藥典方法或其他適宜的方法 ? 僅有第 2類(lèi)或第 3類(lèi)金屬，可采用非專(zhuān)屬性的方法 ? 對(duì)于 1B亞組金屬，可以接受 n ChP重金屬檢查法 — 半定量測(cè)定方法，通常不適用于金屬的定量測(cè)定。部分產(chǎn)品中頭孢拉定的 β萘酚的殘留量超過(guò)了 ，如此原料作為注射用頭孢拉定原料，將對(duì)人體產(chǎn)生危害。如產(chǎn)品在一定條件下穩(wěn)定，則無(wú)必要再提高條件的劇烈程度進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)。有機(jī)雜質(zhì)的定量方法各自特點(diǎn)? ① 法定量比較準(zhǔn)確，采用時(shí)應(yīng)對(duì)對(duì)照品進(jìn)行評(píng)估和確認(rèn)，并制訂質(zhì)量要求。有機(jī)雜質(zhì)的定量方法各自特點(diǎn)? 對(duì)于 TLC法，通常采用雜質(zhì)對(duì)照品法和主成分自身對(duì)照法進(jìn)行檢控制，后者僅限于雜質(zhì)斑點(diǎn)的顏色與主成分斑點(diǎn)顏色一致的情況下使用。不過(guò)，這里有個(gè)問(wèn)題需要引起研究者注意，就是一些早期上市的藥品其研究基礎(chǔ)較差，當(dāng)時(shí)的基礎(chǔ)研究和臨床研究均不夠嚴(yán)謹(jǐn)和規(guī)范，雜質(zhì)控制的合理性和臨床應(yīng)用的安全有效性并未得到科學(xué)的驗(yàn)證。? 而降解產(chǎn)物則與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)，如藥物結(jié)構(gòu)是否容易水解、氧化、開(kāi)環(huán)、異構(gòu)化等。通過(guò)被仿藥品實(shí)際測(cè)定結(jié)果進(jìn)行分析? 采用適當(dāng)?shù)臋z查方法 (如 LC／ MS等 )，對(duì)被仿藥品進(jìn)行實(shí)際測(cè)定，對(duì)其雜質(zhì)情況 (雜質(zhì)種類(lèi)、雜質(zhì)含量 )進(jìn)行研究，是仿制藥雜質(zhì)譜分析的重要方法。具體方法可以采用起始原料粗品進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)，或者將起始原料雜質(zhì)加入后續(xù)反應(yīng)，然后考察終產(chǎn)品的雜質(zhì)譜。? 不同合成路線(xiàn) API的雜質(zhì)譜是不一致的? 起始原料精制對(duì)終產(chǎn)品雜質(zhì)會(huì)有很大影響結(jié)語(yǔ)? 工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程也是對(duì)工藝的理解逐步深入的過(guò)程? 工