【正文】 分離效果?；瘜W(xué)原料藥質(zhì)量研究化學(xué)原料藥質(zhì)量研究及原始記錄常見問題討論及原始記錄常見問題討論 余立余立特性研究 理化、穩(wěn)定性對照品研究 標(biāo)化、校正因子方法研究 建立、驗(yàn)證原料藥研究的特點(diǎn) 雜質(zhì)研究 工藝、殘留溶劑1432建立標(biāo)準(zhǔn)時(shí)要考慮的問題Growth200820072006202320232023 202320232023 常見研究誤區(qū)以及供參考的經(jīng)驗(yàn)和體會(huì) 新版藥典動(dòng)態(tài)對化學(xué)原料藥質(zhì)量研究的影響 研發(fā)原始記錄中常見問題及改進(jìn)建議 主要討論內(nèi)容Click to edit title style雜質(zhì)控制 微?？刂?安全性控制注射劑所用的原輔料應(yīng)從 來源及工藝等 生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格控制并應(yīng)符合注射用的質(zhì)量要求。 雜質(zhì)揮發(fā)性雜質(zhì) 有機(jī)雜質(zhì) 無機(jī)雜質(zhì)殘留溶劑 其它 RPHPLC不同檢測器ICPMS 離子色譜互補(bǔ)方法HPCEHPTLCGC MSHSGC梯度洗脫HPGPC顏色控制雜質(zhì)譜分析的基本途經(jīng)新雜質(zhì)的研究 －藥物雜質(zhì)的可能來源： 紅霉素 A、紅霉素 B、紅霉素 C、紅霉素 D、紅霉素 E、紅霉素 F、阿奇霉素 B、阿奇霉素 C、阿奇霉素 E、阿奇霉素 F： 紅霉素 A肟（ Z）、 6， 9亞胺醚、氮紅霉素 A、紅霉素 A肟（ E）、紅霉素 C肟（ E）、 9， 11亞胺醚、紅霉素 C 6， 9亞胺醚、紅霉素 A內(nèi)酰胺 ： 紅霉素 N氧化物、 N去甲基紅霉素 A、 N去甲基阿奇霉素 A、氨基阿奇霉素 A、 N甲酰基 N去甲基阿奇霉素 A、 N去甲基 N苯磺酰基阿奇霉素、阿奇霉素 N氧化物、 3’去（二甲氨基） 3’,4’去氫阿奇霉素、 O甲苯磺酰基紅霉素肟、紅霉素 Z肟重排物、氮紅霉素 11， 12硼酸酯、 N， N去二甲基 N甲?；⑵婷顾?A、丙基阿奇霉素、 3’N， N去二甲基氨基 酮基阿奇霉素 A、阿奇霉素 11， 12硼酸酯： 去克拉克定糖阿奇霉素 A、去克拉克定糖氮紅霉素、紅霉素 8， 9脫水 6， 9半縮酮、紅霉素 6， 9： 9， 12螺縮酮阿奇霉素中可能存在的雜質(zhì)： 37種Company Logo結(jié)構(gòu)確證常用的方法熱分析Ｘ－粉末衍射核磁元素分析質(zhì)譜紫外紅外模擬 色譜圖實(shí)際色譜圖毒性快速評價(jià)平臺(tái)?斑馬魚 毒性快速評價(jià)平臺(tái)，對雜質(zhì)的胚胎毒性、神經(jīng)毒性，心臟毒性等進(jìn)行評價(jià)。– 測定原理： 甲氧基苯胺 與 醛 反應(yīng)生成醇胺，醇胺脫水生成的 醛亞胺 可采用紫外 可見分光光度法在 350nm波長處測定。2乙基己酸 勘誤：? β 內(nèi)酰胺類抗生素 對生產(chǎn)工藝過程中使用 2乙基己酸 的原料，增加此項(xiàng)檢查，采用氣相色譜法測定；方法增訂為附錄－ 2023年版藥典二部（附錄 Ⅶ L）； 如 :頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐西林鈉 等。殘留溶劑 檢測方法選擇：? 直接進(jìn)樣？頂空進(jìn)樣？限度比較？對照品法？標(biāo)準(zhǔn)加入法？內(nèi)標(biāo)？外標(biāo)？? 驗(yàn)證項(xiàng)目確定 ：? 回收試驗(yàn)？最低定量限？最低檢測限？線性？耐用性試驗(yàn)？? 原始記錄較常發(fā)現(xiàn)的問題? 連帶問題： 按無水無溶劑計(jì)算殘留溶劑方法建立、驗(yàn)證與常見問題高聚物凝膠色譜法（ 2023年版新增的 19個(gè)標(biāo)準(zhǔn)）原料 制劑 頭孢唑肟鈉 注射用頭孢唑肟鈉 頭孢替唑鈉 注射用頭孢替唑鈉 頭孢尼西鈉 注射用頭孢尼西鈉 頭孢噻吩鈉 注射用頭孢噻吩鈉 磺芐西林鈉 注射用磺芐西林鈉 阿洛西林鈉 注射用阿洛西林鈉 美洛西林鈉 注射用美洛西林鈉 氯唑西林鈉 注射用氯唑西林鈉 苯唑西林鈉 注射用苯唑西林鈉 普魯卡因青霉素 高聚物2023版：品種增加 ,方法多元化 自填柱和商品玻璃柱：填料常用 葡聚糖凝膠 G10（ Sephadex G 10）；短柱子的使用，減少分離時(shí)間 商品凝膠柱 TSKGEL G2023SWXL ：頭孢地嗪（北京所） ODS柱，聚合物 氨芐西林鈉舒巴坦鈉（浙江所 ) 柱切換 （中檢所），實(shí)現(xiàn)凝膠色譜與反相色譜的 統(tǒng)一高聚物 　 鹽酸頭孢替安聚合物分析方法的比較Sephadex G10系統(tǒng)TSKGel G2023swxl系統(tǒng) 供注射用原料可見異物檢查? 頭孢他啶：? 取本品 5份，每份 ，加 1%碳酸鈉溶液（經(jīng) 濾膜濾過） 溶解，依法檢查（附錄 Ⅸ H ），應(yīng)符合規(guī)定。m以上的微粒不得過 6000粒，含 25181。? 胰酶（制劑為口服制劑，來源于動(dòng)物提取）? 取本品 ,依法檢查（附錄 Ⅺ J），每 1g供試品中細(xì)菌數(shù)不得過 10000個(gè)，霉菌和酵母菌總數(shù)不得過 100個(gè)。色差計(jì)法應(yīng)用舉例說明： 企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)按 EP檢查，規(guī)定 “與 B5號標(biāo)準(zhǔn)比色液（EP第 5版 ）比較不得更深 ”。藥典采用現(xiàn)代分析技術(shù)舉例柱串聯(lián)技術(shù)– 適用于 溶解度無明顯差異但電荷上有明顯差異 的難分離物質(zhì)，通過將一根 SCX（ 陽離子交換 ）短柱與一根 MGⅡ C18長柱串聯(lián)就可以簡單達(dá)到將其分離的目的。1℃ 80177。（ 2）取供試品溶液，以稀硫酸酸化，加 ％硫酸銅溶液 1滴及硫氰酸汞銨試液數(shù)滴，即生成紫色沉淀。 例 3：凝血酶凍干粉（直接與傷口接觸的制劑） 本品應(yīng)從檢疫合格的?；蜇i血中提取，生產(chǎn)過程應(yīng)符合現(xiàn)行版 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 要求?！?水浴中保溫，觀察各片 破裂，崩解時(shí)間 ， 20片的耐水時(shí)間平均值應(yīng)超過 45分鐘，小于 20分鐘的不得多于 2片，小于 10分鐘的不得多于 1片 借鑒進(jìn)口藥注冊標(biāo)準(zhǔn) － 取長補(bǔ)短、更上一層樓 ?該檢查項(xiàng)立意雖好，但實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和限度制訂還不夠科學(xué)合理。 借鑒進(jìn)口藥注冊標(biāo)準(zhǔn) － 取長補(bǔ)短、更上一層樓 ?耐水時(shí)間 取本品 20片，分別置 2個(gè)裝有200ml水的燒杯中，每個(gè)燒杯放入 10片，在37℃177。 比較 研究的標(biāo)尺問題 被仿制藥品的選擇原則原研品認(rèn)可度高首仿品被仿品?注意 ： 可比性 貯存時(shí)間大致相同！? 真實(shí)性 – 提供發(fā)票、標(biāo)簽、批號或照片比較 研究的標(biāo)尺問題 被仿制藥品的選擇原則比較 研究的標(biāo)尺問題 購買的對照品 /標(biāo)準(zhǔn)品對照品對照品 /標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)準(zhǔn)品 權(quán)威性 真實(shí)性 準(zhǔn)確性發(fā)票、標(biāo)簽、批號、分析報(bào)告單、鹽基 /堿基、水分?詳細(xì)精制方法、質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告?標(biāo)定方法與結(jié)果? 詳細(xì)提取精制方法、質(zhì)量檢驗(yàn) 報(bào)告、標(biāo)定方法與結(jié)果詳細(xì)合成精制方法、質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告、標(biāo)定方法與結(jié)果 純化精制提取精制 合成精制比較 研究的標(biāo)尺問題 非購買的對照品 /標(biāo)準(zhǔn)品? 標(biāo)定者 測定結(jié)果（ %）