【正文】 但放寬參數(shù)范圍對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響的風(fēng)險(xiǎn)很大， 必須有適當(dāng)?shù)尿?yàn)證結(jié)果給予支持?jǐn)嚢璨痪鶆驅(qū)е碌母狈磻?yīng)? 由于批量大方導(dǎo)致攪拌的均勻性不能在短時(shí)間內(nèi)完成，反應(yīng)底物或者實(shí)際的局部濃度過(guò)高或過(guò)熱都會(huì)導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生。存在的主要問(wèn)題? 起始原料的控制問(wèn)題? 關(guān)鍵工藝步驟的參數(shù)的界定問(wèn)題? 工藝放大和驗(yàn)證相關(guān)的問(wèn)題? 降低工藝雜質(zhì)的相關(guān)問(wèn)題? 關(guān)注問(wèn)題：起始原料太靠前，前期工藝不受 GMP控制，有失控危險(xiǎn)? 目前普遍存在起始原料質(zhì)量控制項(xiàng)目太少，大部分只有性狀、熔點(diǎn)、 HPLC法控制純度（無(wú)方法學(xué)驗(yàn)證）? 原料藥生產(chǎn)企業(yè)傾向于采用更短的生產(chǎn)工藝，采用更復(fù)雜的化工中間體作為起始原料? 起始原料的工藝、質(zhì)控信息缺失，起始原料質(zhì)量對(duì)后續(xù)工藝和終產(chǎn)品質(zhì)量的影響未知。通過(guò)被仿藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析? 部分品種的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中有已知雜質(zhì)檢查項(xiàng)，提示了藥品中可能存在的雜質(zhì)。原料藥雜質(zhì)譜分析? 通過(guò)合成工藝及結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行分析? 原料藥的雜質(zhì)包括工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物。? 對(duì)于可能具有特殊的生理活性或毒性的雜質(zhì)，則應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證和安全性驗(yàn)證。有機(jī)雜質(zhì)的定量方法各自特點(diǎn)? 有關(guān)物質(zhì)中包括已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)。 質(zhì)量守恒定律有機(jī)雜質(zhì)的定量方法? 有機(jī)雜質(zhì)的檢測(cè)一般多采用 HPLC法，有時(shí)也采用 TLC、 GC等其它方法。? 也可采用 TLC法比較同一份經(jīng)加速破壞試驗(yàn)的供試品溶液，在不同展開系統(tǒng)下的斑點(diǎn)個(gè)數(shù)及位置，以此佐證雜質(zhì)分析方法的專屬性。? 頭孢地尼 雜質(zhì)譜分析： 合成路線起始原料 7AVCA中的雜質(zhì)：?USP中頭孢地尼有關(guān)物質(zhì)的規(guī)定各雜質(zhì)的名稱：各雜質(zhì)結(jié)構(gòu)式? 實(shí)驗(yàn)室 1105120309批成品的有關(guān)物 質(zhì)圖譜? 從以上圖中可以看出 I USP中的雜質(zhì) C3 II 鐘 的 雜質(zhì)為 USP中的 雜質(zhì) E5 III 鐘 的 雜質(zhì)為 USP中的 雜質(zhì) G7(E異構(gòu)體） IV 鐘 的 雜質(zhì)為 USP中的 雜質(zhì) H8雜質(zhì)名稱 雜質(zhì)來(lái)源C3 原料中的 7ADCA引入E5 可能是 原料中的 7ADCA的生 產(chǎn) 工藝 引入G7 水解的副產(chǎn)物H8 可能是 原料中的 7ADCA的生 產(chǎn) 工藝 引入2023版 223。 Cu、 Mn等 ? 第 3類金屬 :安全性擔(dān)憂最小。（目前 TLC與 HPLC的互相補(bǔ)充，我們自己在做）第一次飛躍雜質(zhì)譜控制雜質(zhì)控制純度控制第二次飛躍雜質(zhì)譜分析 雜質(zhì)控制理念的變遷雜質(zhì)揮發(fā)性雜質(zhì) 有機(jī)雜質(zhì) 無(wú)機(jī)雜質(zhì)殘留溶劑 其它 RPHPLC不同檢測(cè)器ICPMS 離子色譜互補(bǔ)方法HPCEHPTLCGC MSHSGC梯度洗脫HPGPC顏色控制雜質(zhì)譜分析的檢測(cè)手段n 依據(jù)制備工藝，分析潛在的工藝雜質(zhì)n 基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的降解產(chǎn)物 n 通過(guò)強(qiáng)制降解試驗(yàn)，驗(yàn)證降解產(chǎn)物的存在與檢出n 與原研市售品的雜質(zhì)情況對(duì)比研究，明確雜質(zhì)異同n …雜質(zhì)譜分析的切入點(diǎn)雜質(zhì)譜分析 — 甄別需重點(diǎn)控制的遺傳毒性雜質(zhì)某原料藥，為繞開專利，調(diào)整了工藝路線，雜質(zhì)譜分析可能會(huì)產(chǎn)生具有遺傳毒性警惕結(jié)構(gòu)單元的副產(chǎn)物。一般易溶于水的藥物，供試液濃度應(yīng)盡量選擇在 。經(jīng)常遇到藥物顏色變深，就想到用活性炭、氧化鋁等脫色劑脫色，很多時(shí)候效果不理想，應(yīng)該找出顏色變深的原因，針對(duì)其原因采取合理的措施）? 制備工藝中的雜質(zhì)也是藥物顏色的重要引入因素。 ? 在雜質(zhì)研究時(shí)，應(yīng)根據(jù)具體的生產(chǎn)工藝，對(duì)原料藥制備過(guò)程中涉及到的無(wú)機(jī)物進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)整個(gè)研發(fā)過(guò)程中的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模、中試規(guī)模樣品的實(shí)測(cè)情況，對(duì)催化劑、重金屬等無(wú)機(jī)雜質(zhì)帶入成品中的可能性進(jìn)行評(píng)估，就質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否收載這些無(wú)機(jī)雜質(zhì)檢測(cè)項(xiàng)目進(jìn)行必要的討論說(shuō)明。按照其毒性分類，雜質(zhì)又可分為毒性雜質(zhì)和普通雜質(zhì)等。本次去杭州培訓(xùn)日程安排：6月 27日： 13:30—14:30 CDE 學(xué)習(xí)體會(huì)與理解 15:00—17:00 化藥研發(fā)現(xiàn)狀與審評(píng)策 略 化藥 審評(píng)的關(guān)注點(diǎn)6月 28日： 8:30—10:15 化藥審評(píng)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 10:25—10:40 藥品有關(guān)物質(zhì)研究 13:30—15:30 化藥注冊(cè)的技術(shù)要求通過(guò)這次培訓(xùn)，比較系統(tǒng)的了解到關(guān)于注冊(cè)、審評(píng)這一大塊的知識(shí)，回顧我們以前的工作，發(fā)現(xiàn)了一些不足之處，也為我們后繼的注冊(cè)工作帶來(lái)一些啟示。? 雜質(zhì)還可按其化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，如其它甾體、其它生物堿、幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和聚合物等。? 殘留溶劑是指在原料藥及制劑生產(chǎn)過(guò)程中使用的有機(jī)溶劑，其研究可參考有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。另外部分藥物在放置過(guò)程中，由于氧化、水解，絡(luò)合、聚合等原因使藥物的顏色逐漸加深，如見光易變色的藥物維生素 C、磺胺嘧啶、硫酸鏈霉素、葡萄糖、喹諾酮類藥物等。（我們應(yīng)該對(duì)我們的原料，中間體，產(chǎn)品進(jìn)行顏色檢查，如果發(fā)現(xiàn)顏色異常，則需進(jìn)一步驗(yàn)證，）無(wú)機(jī)雜質(zhì)的分析方法? 對(duì)于采用新生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的 新藥， 鼓勵(lì)采用離子色譜法及電感耦合等離子發(fā)射光譜－質(zhì)譜（ ICPMS）等分析技術(shù)，對(duì)產(chǎn)品中可能存在的各類無(wú)機(jī)雜質(zhì)進(jìn)行定性、定量分析，以便對(duì)其生產(chǎn)工藝進(jìn)行合理評(píng)價(jià)，并為制定合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。副產(chǎn)物副產(chǎn)物 毒物數(shù)據(jù)庫(kù)中毒物數(shù)據(jù)庫(kù)中警惕結(jié)構(gòu)警惕結(jié)構(gòu)主成份主成份雜質(zhì)譜分析 — 建立針對(duì)性控制特定雜質(zhì)的 分析方法? 某藥物，基于工藝的雜質(zhì)譜分析可能產(chǎn)生雙疊氮雜質(zhì) B，但起初建立的分析方法未檢測(cè)到，鑒于其遺傳毒性，重新建立針對(duì)性方