原料藥注冊與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查培訓班(編輯修改稿)
2025-03-23 00:02 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 紫外監(jiān)測器決定。 個別化學鍵所致。梯度洗脫時，有時會出現(xiàn)不成線性。 4）都成線性、為何還要做？最小二乘法的原理知曉。 何種情況不呈線性？ 唑 來 磷 酸 結(jié) 構(gòu) 式 不呈線性情況 ： 1）分子結(jié)構(gòu)式怪異，如唑來膦酸。 2）梯度洗脫，所以此時規(guī)定柱效無意義。 3）主成分在色譜柱上幾乎無保留，保留時間為“死時間”（如氫溴酸右美沙芬的測定） 4）濃度過高時、檢測器或色譜柱超載。 引申使用： 1）有關物質(zhì)測定 歸一化法和自身對照法的相互妙用。 2）緩釋制劑溶出度測定，對照品濃度設定為中間濃度。舉例說明。 3）回收率試驗為何做 80%~120%即可？亦及樣品濃度與對照品濃度接近到何等程度的理解。 4）國內(nèi)只注重相關系數(shù)，不注重截距。 二、精密度試驗 重復性試驗：連續(xù)進樣 6次。 中間精密度試驗和重現(xiàn)性試驗通過“耐用性試驗中的溶液穩(wěn)定性試驗”來體現(xiàn)。 濃度極低時才會不理想，加大進樣量。 色譜峰形極為重要，對稱性、柱效等參數(shù)。加大柱溫、增加流動相中有機相比例，使被測物質(zhì)峰盡快出峰。 三、準確度試驗 用回收率來衡量 作法：在 80%~120%間選擇 3點或 5點，原因是由外標一點法決定的。 已知雜質(zhì)、且有雜質(zhì)對照品的，可采用加入法，即加樣回收率來評價。 一般情況下，只要空白輔料無干擾，回收率均是良好的！ 四、專屬性 有關物質(zhì)為主，其他檢測項目（含量）基本上均參照有關物質(zhì)。 有關物質(zhì)的驗證，采用中間體和降解產(chǎn)物（確認結(jié)構(gòu)后人工合成）來驗證與主成分的分離。 詳述強破壞試驗的宗旨與內(nèi)涵！ ● 系統(tǒng)適用性試驗用溶液配制法 在 100％濃度的主成分溶液中加入 1%濃度的雜質(zhì)對照品，以模擬樣品中有可能存在的狀態(tài)。 介紹配制方法： 先配制雜質(zhì)貯備液，再用供試品溶液（或濃的對照品溶液）來稀釋，簡便、易行！ 存在問題： 配制相同濃度，測定樣品時，主成分峰驟然加大，將雜質(zhì)峰覆蓋。 專屬性試驗驗證圖譜 ★ 強破壞試驗的目的 驗證藥品在遭遇了極端的氣候環(huán)境條件下產(chǎn)生的雜質(zhì)，在所建立的色譜條件下是否能夠分離、測定。 破壞追求的目標：可產(chǎn)生降解產(chǎn)物的條件下，主成分保留70~80%量。 同時采用 DAD 檢測主峰純度，驗證其中不含雜質(zhì)峰。 ★ 保留時間的設定 經(jīng)過上述方法學認證后，確定供試品溶液的保留時間，通常以洗脫出全部雜質(zhì)和經(jīng)強力破壞試驗出的雜質(zhì)，規(guī)定至主成分保留時間的幾倍為止。 ★ 強力破壞試驗（世界衛(wèi)生組織公布的最新方法） ※ 熱破壞 取原料，加溶劑配成 1:1溶液后，在 60℃ 放置 1~10天。 ※ 高濕破壞 取原料固體適量，放置在 75%濕度下 1~10天。 ※ 強酸破壞 取原料適量，用 :1 溶液后，放置 110天。 ※ 強堿破壞 取原料適量，用 2:1溶液后，放置 110天。 ※ 氧化破壞 取原料適量，用 3%過氧化氫溶液配制成 1:1溶 液后，放置 13天。 ※ 光解破壞 取原料適量，置紫外燈下放置 110天。 ※ 金屬離子破壞 加入 + 或 Cu2+。 四、檢測限 ● 信噪比的三倍 —— 純屬“紙上談兵”，實際測定中根本用不上。 ● 是相對值，不是絕對值。是相對于供試品溶液濃度的多少分之一而言，一般至少要在5000倍以上。 (1)最大進樣量 (2) 有關物質(zhì)測定 供試品溶液濃度、 (3)含量測定濃度 (4)有關物質(zhì)測定 自身稀釋對照溶液 濃度 (5)最低檢出限 五者間的 比例關系 濃 度 進樣量 絕對量 相當于供試品 溶液濃度的 倍數(shù)關系 最大進樣量 有關物質(zhì)供試品溶液濃度 含量測定濃度 10μg/ml 10μl 10% 1000倍 有關物質(zhì)自身稀釋對照溶液濃度 最低檢出限 10ng/ml 10μl % “基準點” 檢測波長的確定 與雜質(zhì)校正因子的引入 ※ 原理： 通常 選取主成分 最大吸收波長。該波長下，由 于各物質(zhì)結(jié)構(gòu)式不同，當用峰面積表達含量或濃度時 會有偏差，故必須驗證 各雜質(zhì) 的響應校正因子。 ※ 驗證法： 取已知純度系數(shù)的雜質(zhì)對照品（無需很純） 與主成分對照品，均配制成 %濃度的混合對照溶 液，連續(xù)進樣 6針，取平均峰面積計算校正因子。 ※ 質(zhì)量標準中擬定法： 該雜質(zhì)的定位強烈建議采用固定 型號與規(guī)格的色譜柱（即研究用色譜柱）進行，雜質(zhì) 含量引入校正因子即可。列舉實例！ 方法學認證中的耐受性試驗 ☆ 是指更換試驗因素，如不同人員、不同儀器，不同色譜柱型號、廠家，不同試劑等因素。這一點才是真正至關重要的！認證時不可能面面俱到。通過質(zhì)量標準中系統(tǒng)適用性來完成。 ☆ 申報資料中以溶液穩(wěn)定性來作為該項驗證的主要內(nèi)容即可。 溶液穩(wěn)定性的全面判定 ?不能單從主成分入手！ ?還要注意所有組分的百分比變化，絕對值變化！ min0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24mAU60708090100110120130140150160mAU6070809010011012013014015016091708 23 610432888 10 98.1659185 14.626 645002 22.729 22: 210 nm, 8 nm傾乕僥僗僱乕僩昗弨梟塼傾乕僥僗僱乕僩昗弨梟塼02Rep4柺愊曐帩帪娫柺愊%雜質(zhì) 1（為已知雜質(zhì)） 青 蒿 琥 酯 雜質(zhì) 2 雜質(zhì) 3 新雜質(zhì) 時間 (h) 峰面積 百分比 峰面積 百分比 峰面積 百分比 峰面積 百分比 均未 檢出
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