【文章內(nèi)容簡介】 以仿制制劑為例 ,兩者申報資料中均涵蓋制劑處方及工藝的研究、質(zhì)量研究、質(zhì)量標準、檢驗報告、原輔料來源及質(zhì)量標準、穩(wěn)定性研究等內(nèi)容 ,但我國家現(xiàn)行申報資料撰寫思路為首先提供研究過程 ,然后提供研究的結(jié)果 , CTD文件要求先提供研究結(jié)果 ,再逐層提供研究過程來支持該結(jié)果 。 從評價的角度考慮 ,后者更符合評價邏輯。 ? ② 整體內(nèi)容一致 ,但體現(xiàn)的 研究思路不同 。 我國現(xiàn)行申報資料要求是以研究事項進行劃分 ,比如藥學研究資料主要包括處方工藝、結(jié)構確證、質(zhì)量研究和質(zhì)量標準、穩(wěn)定性研究內(nèi)容。 CTD文件是將 質(zhì)量控制的研究理念貫穿于整個資料的撰寫當中 ,比如對于原料藥的申報 ,首先要描述物料控制、關鍵步驟和中間體的控制、過程控制 ,其次結(jié)合工藝分析雜質(zhì)行為 ,最后提供原料藥的質(zhì)量控制標準。 兩者相比 ,后者更能體現(xiàn)圍繞質(zhì)量控制開展研究的核心思路 ,也更吻合 質(zhì)量源于設計 的理念。 ? ③ CTD文件更好地 發(fā)揮指導原則的作用 ,可以推進指導原則的實施力度。 在 SFDA注冊司的指導下 ,藥品審評中心于 2023年 7月啟動了藥物研究技術指導原則的起草與修訂工作。但這些指導原則所產(chǎn)生的效益尚有很大的差距 ,特別是業(yè)界的關注、參與和應用顯得明顯不足。 CTD申報文件中各項下均列明具體內(nèi)容要求參見相關指導原則 ,這就以 申報模版的形式固化了指導原則在藥品研究開發(fā)中的應用 ,有助于改善目前我們國家指導原則執(zhí)行不力的局面。 ?各資料的基本要求 : ?綜述資料 應系統(tǒng)全面、重點突出，綜述所作的研究工作 ,證明藥品的質(zhì)量確實是穩(wěn)定、 可控的 ?申報資料 為綜述資料提供充足的文獻與試驗依據(jù)，包括具體的文獻復印件及其譯文、試驗的實施過程及數(shù)據(jù)、圖表與照片等 注意掌握 關鍵點 綜述中關鍵點（ 1） ?原料藥 ?制備工藝 ：研發(fā)過程、工藝變化情況及批次匯總表 ?結(jié)構確證 ：雜質(zhì)的定性研究與溯源 ?質(zhì)控 ：分析方法的驗證與對照品的標定 ?穩(wěn)定性 ：樣品情況、結(jié)果的表述 綜述中關鍵點（ 2） ?制劑 ?處方工藝 ：研發(fā)過程、變化情況及批次匯總表（代表性批次 ） ?質(zhì)量控制 ： 放行標準、有關物質(zhì)方法學驗證應針對已知雜質(zhì)、列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)、對照品的標定 ?穩(wěn)定性 ：上市后的承諾和方案、使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性 、 相容性試驗 申報資料的關鍵點（ 1） ?原料藥 ?制備工藝 ：物料與中間體質(zhì)控方法的必要驗證、關鍵起始原料的制備工藝、工藝驗證的分類要求 ?結(jié)構確證 ：雜質(zhì)的結(jié)構確證與溯源 ?包材 ：檢驗報告、選擇依據(jù)、相容性研究 申報資料的關鍵點（ 2） ?制劑 ?處方工藝研究 ：與對照藥品對比研究結(jié)果（包括 f2相似因子的比較 ）、 批分析匯總表、包材的相容性研究 ?生產(chǎn)工藝 ：詳略要求、主要設備的技術參數(shù)、大生產(chǎn)規(guī)模的要求（ 10倍量）、工藝驗證的要求與內(nèi)容 ?穩(wěn)定性 ：中試以上規(guī)模的樣品、使用中的穩(wěn)定性、上市后的穩(wěn)定性承諾與方案 二 . 原料藥制備工藝研究的 主要內(nèi)容及評價要點 v 確定目標化合物 v 設計合成路線 v 制備目標化合物 v 結(jié)構確證 v 工藝優(yōu)化 v 中試放大研究 、 工業(yè)化生產(chǎn) 研究的一般過程 1. 確定目標化合物 ?新藥 在大量篩選研究的基礎上進行；不斷探索，有研究的階段性和目標的不確定性；難度較大。 ?已有國家標準原料藥 臨床價值、生產(chǎn)條件、市場情況等等 － 仿制藥也存在立題問題 。 2. 設計合成路線 ?新藥 根據(jù)目標化合物結(jié)構及有機合成知識，采用各種手段合成；有階段性和可調(diào)整性。 ?已有國家標準原料藥 ? 工業(yè)化生產(chǎn)的可能性 ? 與被仿產(chǎn)品質(zhì)量的一致性 3. 制備目標化合物 ?新藥 對設計路線的試驗驗證，打通路線制備出目標化合物 ? 根據(jù)試驗結(jié)果，必要時調(diào)整或者重新設計合成路線，確定初步的工藝條件； ? 為工藝優(yōu)化、工業(yè)化生產(chǎn)積累翔實的基礎數(shù)據(jù)； ? 為后續(xù)研究積累樣品。 ?已有國家標準原料藥 按照設計的路線能穩(wěn)定地制備目標化合物，并達到一定規(guī)模。 4. 結(jié)構確證 ?新藥 采用物理和化學方法對所制得的化合物進行結(jié)構分析。 ?根據(jù)取得的數(shù)據(jù)和結(jié)構信息推論或驗證化合物的結(jié)構； ?為后續(xù)工藝優(yōu)化、放大研究提供支持。 ?已有國家標準原料藥 采用的方法基本相同，驗證與被仿產(chǎn)品的一致性。 5. 工藝優(yōu)化 ?新藥： 基于質(zhì)量和成本要求，綜合考慮工藝的穩(wěn)定性、原材料獲得的難易程度、環(huán)保等因素不斷優(yōu)化工藝。 ?提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低生產(chǎn)成本； ?試驗室的工藝優(yōu)化應為工業(yè)化生產(chǎn)做準備； ?動態(tài)過程：積累工藝改變對產(chǎn)品質(zhì)量影響的數(shù)據(jù)。 ?已有國家標準原料藥： 基本一致。 6. 中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn) ?新藥： 實現(xiàn)制備工藝研究的最終目的 ? 確定工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線和工藝參數(shù)； ? 建立生產(chǎn)操作規(guī)程，保證工藝的穩(wěn)定、可控； ? 為制劑生產(chǎn)提供符合要求的原料藥。 ?已有國家標準原料藥： 基本要求一致；申報前必須完成該項研究。 需關注的重點問題 1. 合成路線的選擇 與設計要 有依據(jù) ； 2. 起始原料、試劑和有機溶劑要 有標準 。 3. 合成中間過程要進行 控制 。 4． 工藝的研究要重視 放大與驗證 。 關注之一 : 合成路線的選擇 與設計 要有依據(jù) 強調(diào)： 合理性 新的化學實體 ① 根據(jù)其結(jié)構特征，綜合考慮： a. 起始原料獲得的難易程度 。 b. 合成步驟的長短 。 c. 收率的高低 。 d. 反應的后處理、反應條件是否符合工業(yè)生產(chǎn)、環(huán)保要求 。 確定合理的合成路線。 ②根據(jù)國內(nèi)外對類似結(jié)構化合物的文獻報道，進行綜合分析，確定適宜的合成方法。 結(jié)構已知的藥物 通過文獻調(diào)研，對該藥物制備的研究情況有一個全面的了解，重點關注： a. 可行性 （原材料是否易得，反應條件是否能工業(yè)化） b. 可控性 （反應條件是否溫和、易控） c. 穩(wěn)定性 （中間體質(zhì)量是否可控、終產(chǎn)品質(zhì)量和收率是否穩(wěn)定） d. 先進性 （所采用路線與文獻路線比較的先進性） e. 合理性 （成本及原料、試劑、溶劑的價格和毒性等） 實例 . 克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑） ClC6H5C6H5NNClC6H5C6H5Cl NHN+鄰氯苯基二苯基氯甲烷 咪唑25 ClC O O C2H5ClC6H5C6H5O HClC6H5C6H5Cl 2 C6H6B r , M g , 乙醚 S O C l 2鄰 氯 苯 甲 酸 乙 酯 2 5線 路 1G r i g n a r d 反 應 此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好；但是這條工藝路線中應用了 Grignard試劑，需要嚴格的無水操作，原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴格，且溶劑乙醚易燃、易爆，工藝設備上須有相應的安全措施，而使生產(chǎn)受到限制。 Friedel－ Crafts反應 CCl 4+3C6H6 （C6H5)3CClClCH3 Cl 2,PCl5ClCC l3 C6H6, AlCl3ClC6H5C6H5Cl2 5線路 2 此法合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高。但是這條工藝路線有一些缺點：要用鄰氯甲苯進行氯化制得。這一步反應要引進三個氯原子，反應溫度較高，且反應時間長，并有未反應的氯氣逸出，不易吸收完全。以致帶來環(huán)境污染和設備腐蝕等問題。 線路 3 本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過兩步氯化，兩步 Friedel－ Crafts反應來合成關鍵中間體 2－ 5。盡管此路線長，但是實踐證明：不僅原輔材料易得，反應條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低，而且沒有上述氯化反應的缺點，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。 ClC O O HClC O C lClC O C6H5ClClC6H5ClClC6H5C6H5ClS O C l2C6H6, A l C l3C6H6, A l C l3P C l 5鄰 氯苯 甲 酸2 5氯化 1 氯化 2 Friedel－ Crafts Friedel－ Crafts 實例 2. 頭孢類△ 3異構體 7ACA母環(huán)結(jié)構如下： 頭孢吡肟合成過程中產(chǎn)生△ 3異構體 的可能機制 產(chǎn)生△ 3異構體的途徑 ? 途徑之一 : 由起始原料中引入的 措施 加強對 起始原料質(zhì)量控制 ,對異構體制訂嚴格的內(nèi)控指標 ? 途徑之二 : 由合成過程中引入的 措施 在選擇適宜的 工藝路線 和 反應條件 上下工夫 ,盡可能降低 異構體的比例 ?工藝路線的選擇 : 選擇一 :先 7位酰化 ,后 3位取代 7ACA環(huán)內(nèi)的雙鍵發(fā)生重排 ,由 △ 2→ △ 3 高達30% √ 選擇二 :先 3位取代 ,后 7位?；?, 并使用二苯甲基作為 2位羰基或 7位氨基的保護基 可大大降低終產(chǎn)物中 △ 3 ?反應條件的選擇 √ 選擇一 .使用 TMSI 作為 C3位 乙酰氧基離去反應試劑 可控制△ 3異構體的含量 √ 選擇二 .使用 FreonTF 作為 反應溶劑 由于△ 2異構體在該溶劑中溶解度很低 ,在反應過程中一旦生成 △ 2異構體 ,立即從溶劑中沉淀析出 ,使反應向 △ 2異構化轉(zhuǎn)移 ,大大降低了生成 △ 3異構體的可能性 關注之二 : 起始原料、試劑和有機溶劑 要有標準 強調(diào)： 規(guī)范性 (1) 起始原料的一般要求 ? 化學名稱、組成和結(jié)構明確 ? API的關鍵結(jié)構組件 ? 有商業(yè)來源 ? 理化性質(zhì)明確，穩(wěn)定性滿足工藝的要求 ? 有公認的制備方法可查，質(zhì)量可控 ? 越接近 API的起始原料質(zhì)控應當越嚴格 ICH 、 FDA 都將原料藥生產(chǎn)工藝的 起始原料 作為GMP要求的起點 但起始原料之前的生產(chǎn)和加工過程可以不受 GMP要求的約束。 在起始原料的選擇和質(zhì)控上 FDA要求申請人應當充分考慮如何降低上市后 起始原料質(zhì)量變化可能帶來的風險 ， 所謂的 質(zhì)量變化 包括 : 起始原料的結(jié)構（組成）、 雜質(zhì)概況、 含量（效價） 其它 可能影響制劑行為的質(zhì)量屬性的變化。 作為選擇起始原料的依據(jù)，申請人應當提供充分的 生產(chǎn)過程信息 ，以供 FDA對原料藥的質(zhì)量和安全性進行技術評價。 FDA在評價起始原料的 合理性 時會考察 以下幾個方面的內(nèi)容： ? 1）起始原料選擇依據(jù)； ? 2）起始原料的質(zhì)量標準； ? 3）起始原料后續(xù)各工藝步驟的質(zhì)控方法等。 另外，申請人可以在遞交申請前就起始原料的選擇問題與 FDA進行討論。 起始原料的選擇依據(jù) 1. 具有“巨大非藥用市場”的起始原料 指在一個化合物的全部市場中，用于原料藥制備的市場份額僅占很小的部分，即該化合物在 “藥用起始原料”之外的市場中已被廣泛接受。 如果該化合物作為“非藥用起始原料”具備的質(zhì)量不足于保證原料藥的質(zhì)量要求，需要對其進行了純化處理以提高質(zhì)量，那么該化合物的純化過程