【文章內(nèi)容簡介】 承諾對上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應(yīng)及時通知管理當(dāng)局 * 提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總 按下 表簡述研究結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件 考察項(xiàng)目 方法及限度 試驗(yàn)結(jié)果 性狀 目視觀察，應(yīng)符合質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定 在 0至 18月考察期間， 各 時間點(diǎn)均符合規(guī) 有關(guān)物質(zhì) HPLC法，雜質(zhì) A不得 過 %，其他單一雜 質(zhì)不得過 %，總雜 質(zhì)不得過 % 在 0至 18個月考察期間， 雜質(zhì) A最大為 %，單一 雜質(zhì)最大為 %，總雜質(zhì) 最大為 %，未顯示出明 顯的變化趨勢 含量 HPLC法，不少于 % 在 0至 18個月考察期間， 含量變化范圍為 % （ 最 低值）至 %（ 最大值） ， 未顯示出明顯的變化趨勢 關(guān)于生產(chǎn)工藝 重要性： ● 藥品質(zhì)量 （穩(wěn)定、可控） 是通過良好的生產(chǎn)工藝與過程控制來實(shí)現(xiàn)和保證的 ● QbD:“好的藥品是生產(chǎn)出來的，更是系統(tǒng)研發(fā)所賦予的” —— 工藝研發(fā)和設(shè)計決定了藥品的質(zhì)量 ● ICH Q11：原料藥生產(chǎn)工藝研發(fā)的目的是建立一個能夠 持續(xù)生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量 （ CQA）原料藥的商業(yè)化生產(chǎn)工藝 目錄 技術(shù)方面： ◆ 工藝過程 （ CTD資料中是哪些部分） 是整個質(zhì)量控制體系的重要組成部分，是 CTD資料中重點(diǎn)強(qiáng)化的部分 （審評中重點(diǎn)關(guān)注的） ◆ 雜質(zhì)譜分析的重要線索 ◎雜質(zhì)來源與去向 —— 副產(chǎn)物、異構(gòu)體、中間產(chǎn)物、目標(biāo)化合物降解或氧化還原、殘留溶劑、試劑等 ◎雜質(zhì)征對性控制的措施 —— 參數(shù)控制、工藝清除、純化措施 ◎雜質(zhì)控制的策略 —— 源頭控制、過程控制、終點(diǎn)控制 法規(guī)方面： ◆ 申報產(chǎn)品的工藝批準(zhǔn)后即成為企業(yè)生產(chǎn)該藥品的法定生產(chǎn)工藝，也是監(jiān)管該產(chǎn)品的法定依據(jù) ◆ 《 藥品管理法 》 第十條：“藥品必須按照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和國家局批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，生產(chǎn)記錄必須完整準(zhǔn)確。改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝，必須報原批準(zhǔn)部門審核批準(zhǔn)” API生產(chǎn)工藝研究與控制 ◆ 生產(chǎn)信息 ◎ 生產(chǎn)商 ◎ 生產(chǎn)工藝和過程控制 ◎ 物料控制 ◎ 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 ◎ 工藝驗(yàn)證和評價 ◎ 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 工藝開發(fā)的終極目標(biāo) —— 獲得符合目標(biāo)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的產(chǎn)品 關(guān)鍵質(zhì)量屬性（ CQAs） 關(guān)鍵物料屬性CMA 關(guān)鍵工藝步驟 關(guān)鍵工藝參數(shù)CPP 基于 QbD的重要問題 ？ 特征： ①化學(xué)名稱，組成和結(jié)構(gòu)明確 ②有商業(yè)來源，有資質(zhì)的生產(chǎn) ③理化性質(zhì)明確，穩(wěn)定的滿足工藝要求 ④有公認(rèn)的制備方法可查，質(zhì)量可控 ⑤越接近 API的起始原料質(zhì)控越嚴(yán)格 選擇依據(jù)： ①質(zhì)量第一原則：對 API質(zhì)量有重大影響的步驟應(yīng)自行生產(chǎn)與掌控 ②雜質(zhì)可控原則：顯著影響 API雜質(zhì)譜的生產(chǎn)步驟應(yīng)放在 API工藝中，根據(jù) SM工藝與結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性、后續(xù)工藝對 SM所含雜質(zhì)的清除能力選擇合適的 SM ③全程質(zhì)控的原則：供應(yīng)商的資質(zhì)（應(yīng)有晚上的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，如共線生產(chǎn)與清洗驗(yàn)證）、良好的溝通合作（如 SM工藝或過程控制有變化，應(yīng)及時告知 API生產(chǎn)廠家，以便及時進(jìn)行必要的變更研究） 起始物料的標(biāo)準(zhǔn)怎么建立？質(zhì)量如何控制？ ● 標(biāo)準(zhǔn)： 雜質(zhì)：依據(jù)起始原料生產(chǎn)工藝和結(jié)構(gòu)進(jìn)行相應(yīng)的 雜質(zhì)譜分析，評估各雜質(zhì)在原料藥生產(chǎn)工 藝條件下，對 API的影響制定標(biāo)準(zhǔn) 例如某 API研發(fā)中發(fā)現(xiàn)成品中有雜質(zhì) Q含量 %，超過指導(dǎo)原則單個未知雜質(zhì)限度 %的規(guī)定，多種純化措施難以降低其含量。研究推斷該雜質(zhì)結(jié)構(gòu)后，分析其來源為起始原料中的雜質(zhì) X經(jīng)后續(xù)反應(yīng)得到的溴代物，理論分析及相應(yīng)的試驗(yàn)表明后續(xù)工序難以去除該雜質(zhì)，取雜質(zhì) X不同含量的起始物料進(jìn)行工藝耐受性試驗(yàn)，表明若要得到雜質(zhì)Q合格的成品，起始物料中的雜質(zhì) X必須控制在 %以內(nèi)，據(jù)此確立了起始物料雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)。 異構(gòu)體：可根據(jù)國內(nèi)外 API質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，反過 來對 SM的異構(gòu)體進(jìn)行要求 水分、無機(jī)鹽：可根據(jù)工藝中的反應(yīng)類型 確定，如無水反應(yīng)中，原料的水 分應(yīng)嚴(yán)格控制；無機(jī)鹽對催化劑有 中毒作用，應(yīng)嚴(yán)格控制 ● 控制： 對 SM標(biāo)準(zhǔn)的控制 對供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格的審計和技術(shù)約定 SM合理性論證與評估 考察方面： ★ 雜質(zhì)譜情況 包括異構(gòu)體、共存物、基因毒性雜質(zhì) ★ 分析方法的合理性 ★ 雜質(zhì)與衍生物在后續(xù)反應(yīng)中被清除的能力 關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)（ CPPs)是什么？如何確定？ “關(guān)鍵”： 為確保藥品符合要求而確立的 必須被 控制在預(yù)先確定的標(biāo)準(zhǔn)范圍（較窄） 之內(nèi) 的工藝步驟、工藝條件、試驗(yàn)要 求或其他有關(guān)的參數(shù)或項(xiàng)目。 關(guān)鍵步驟及關(guān)鍵工藝參數(shù)對終產(chǎn)品的質(zhì)量有重要影響，關(guān)鍵工藝參數(shù)的 微小變化 即可對后續(xù)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生明顯影響 關(guān)鍵步驟確定： ①依據(jù)經(jīng)驗(yàn) 如格氏反應(yīng)對反應(yīng)環(huán)境、設(shè)備及試劑干燥 情況要求嚴(yán)格而被定為關(guān)鍵步驟 ②依據(jù)研究結(jié)果 如某反應(yīng)對加料順序要求嚴(yán)格，因加料順序不同而產(chǎn)物各異，而被定為關(guān)鍵步驟 ③依據(jù)慣例 接近 API的步驟 具體而言： ● 涉及關(guān)鍵雜質(zhì)的形成和清除的步驟 —— 包括后處理、萃取分相和結(jié)晶環(huán)節(jié) ● 引入