【正文】 ◆ 《 藥品管理法 》 第十條：“藥品必須按照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和國家局批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，生產(chǎn)記錄必須完整準(zhǔn)確。研究推斷該雜質(zhì)結(jié)構(gòu)后，分析其來源為起始原料中的雜質(zhì) X經(jīng)后續(xù)反應(yīng)得到的溴代物，理論分析及相應(yīng)的試驗(yàn)表明后續(xù)工序難以去除該雜質(zhì)，取雜質(zhì) X不同含量的起始物料進(jìn)行工藝耐受性試驗(yàn)，表明若要得到雜質(zhì)Q合格的成品，起始物料中的雜質(zhì) X必須控制在 %以內(nèi)，據(jù)此確立了起始物料雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)。 關(guān)鍵步驟及關(guān)鍵工藝參數(shù)對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量有重要影響，關(guān)鍵工藝參數(shù)的 微小變化 即可對(duì)后續(xù)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生明顯影響 關(guān)鍵步驟確定： ①依據(jù)經(jīng)驗(yàn) 如格氏反應(yīng)對(duì)反應(yīng)環(huán)境、設(shè)備及試劑干燥 情況要求嚴(yán)格而被定為關(guān)鍵步驟 ②依據(jù)研究結(jié)果 如某反應(yīng)對(duì)加料順序要求嚴(yán)格，因加料順序不同而產(chǎn)物各異，而被定為關(guān)鍵步驟 ③依據(jù)慣例 接近 API的步驟 具體而言： ● 涉及關(guān)鍵雜質(zhì)的形成和清除的步驟 —— 包括后處理、萃取分相和結(jié)晶環(huán)節(jié) ● 引入 API特征關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的步驟，如關(guān)鍵基團(tuán)或手性中心 ● 采用或產(chǎn)生基因毒性化合物的步驟 ● 采用一類溶劑或有毒金屬的步驟 ● 多試劑、催化劑、溶劑等多個(gè)變量會(huì)影響反應(yīng)結(jié)果的復(fù)雜步驟 ● 最終純化步驟 以上情況均被定位為關(guān)鍵步驟 關(guān)鍵工藝參數(shù)（ CPPs）的界定： ● 有較高風(fēng)險(xiǎn)水平（不易控制）的工藝參數(shù) ● 對(duì) API的 CQAs（關(guān)鍵質(zhì)量屬性）產(chǎn)生重要影響的參數(shù) ● 在生產(chǎn)操作中，生產(chǎn)工藝的正常操作范圍（ NORs）與經(jīng)證實(shí)的可接受范圍（ PRA）接近，可被定為關(guān)鍵工藝參數(shù)。 ● 切入點(diǎn)： 中國藥典、 ICH成員國藥典等收載的同品種標(biāo)準(zhǔn)控制的雜質(zhì)作為基本雜質(zhì)。 雜質(zhì)分析與控制策略 ——風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別 雜質(zhì)控制思路 雜質(zhì)控制要體現(xiàn)系統(tǒng)性與針對(duì)性 原則上，仿制藥的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng) 采用國內(nèi)外藥典、國家標(biāo)準(zhǔn)中最嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn) ，雜質(zhì)的控制一般包括每個(gè)明確的已知雜質(zhì)、每個(gè)明確的未知特定雜質(zhì)、任何非特定雜質(zhì)（不超過鑒定限度）以及總雜質(zhì)，關(guān)注是否進(jìn)行了高毒性雜質(zhì)與一般毒性雜質(zhì)、毒性雜質(zhì)與一般雜質(zhì)、新增雜質(zhì)與超量雜質(zhì)、特定雜質(zhì)與非特定雜質(zhì)、單個(gè)雜質(zhì)與總雜質(zhì)的研究與控制。 如采用 HPLC法的相對(duì)保留時(shí)間識(shí)別某特定未知雜質(zhì)，需要進(jìn)行充分的方法耐用性的驗(yàn)證，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加色譜柱品牌、長短、內(nèi)徑、填料的粒徑，柱溫等信息，規(guī)定難分離物質(zhì)對(duì)的臨界分離度要求、主成分和特定雜質(zhì)的保留時(shí)間等信息，以保證品種上市后檢驗(yàn)方法的可行性，僅僅按照中國藥典標(biāo)準(zhǔn)格式規(guī)定色譜填料的類型是不夠的。一般來講，中國藥典、國家標(biāo)準(zhǔn)、 ICH成員國藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)中控制的結(jié)構(gòu)已知特定雜質(zhì)、結(jié)構(gòu)未知的特定雜質(zhì)（如僅以 RRT（ 相對(duì)保留時(shí)間） 指定的雜質(zhì)）要參照前述標(biāo)準(zhǔn)中的嚴(yán)格要求進(jìn)行控制；與原研藥相同的非特定雜質(zhì)，需按前述標(biāo)準(zhǔn)中任一單個(gè)雜質(zhì)的嚴(yán)格限度進(jìn)行控制；如出現(xiàn)與原研藥不同的雜質(zhì)，在結(jié)合工藝等信息排除為遺傳毒性雜質(zhì)或其它高毒性雜質(zhì)的情況下，按照雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行安全性求證或鑒定限度進(jìn)行控制，并采用RRT或其它方式指認(rèn)，作為特定雜質(zhì)進(jìn)行控制；總雜質(zhì)參考前述標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)格要求進(jìn)行控制 遺傳毒性雜質(zhì)信息數(shù)據(jù)庫有待進(jìn)一步積累，除目前少數(shù)已知結(jié)構(gòu)雜質(zhì)外如烷化劑、黃曲霉等，其他遺傳毒性雜質(zhì)參考 EMA（歐洲藥品管理局）、 ICH等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的基本思路，一般限度不超過 g/天或 1ppm；研發(fā)中需高度關(guān)注國內(nèi)外藥典、標(biāo)準(zhǔn)中嚴(yán)格要求控制限度（如ppm級(jí)別）的已知雜質(zhì)。與質(zhì)量源于檢驗(yàn)、質(zhì)量源于生產(chǎn)、質(zhì)量源于管理等理念相比，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念涉及領(lǐng)域更廣泛，內(nèi)涵更豐富，研發(fā)理念更加主動(dòng)、系統(tǒng)、有效，更利于藥品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)，在進(jìn)一步促進(jìn)仿制藥與原研藥的“一致性”和“臨床替代性”，進(jìn)而有效保障患者利益方面具有積極意義。 ● 未對(duì)工藝中使用或產(chǎn)生基因毒性物質(zhì)及使用高風(fēng)險(xiǎn)金屬試劑的環(huán)節(jié)進(jìn)行針對(duì)性研究與控制、替代實(shí)驗(yàn)、清除措施、控制標(biāo)準(zhǔn) …… ● 副產(chǎn)物、降解物的分析不到位 ● 柱層析工藝：填料脫落的高風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)、柱再生和活 化所用試劑殘留的檢測與控制 起始原料 ● SM的生產(chǎn)與控制信息不全面、不清晰 ● SM的控制標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)不充分，項(xiàng)目、方法及限度缺失針對(duì)性 ● SM的選擇不被接受，其生產(chǎn)過程中包含對(duì) API的生產(chǎn)和質(zhì)量具有明顯影響的關(guān)鍵步驟。 關(guān)鍵工藝步驟與參數(shù) ● 未理解關(guān)鍵工藝步驟的含義，關(guān)鍵工藝步驟確認(rèn)不全面，或羅列出了所有的工藝步驟。 ● 晶型選擇性 API：結(jié)晶條件、影響晶型的敏感因素研究與控制缺失；保證產(chǎn)品晶型批間一致性的措施不充分。苯胺類結(jié)構(gòu)的生成、磺酸物質(zhì)與低脂肪醇的使用 ● 試劑使用不利于質(zhì)量控制：石油醚等成分復(fù)雜試劑的使用，未進(jìn)行替代實(shí)驗(yàn)；一類溶劑，未進(jìn)行替代試驗(yàn)，無針對(duì)性清除措施的研究與試驗(yàn)以及相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)控制。 從起始物料、工藝過程、中間體、終產(chǎn)品全鏈路雜質(zhì)譜分析與控制的重要思路明確提出了雜質(zhì)來源與去向分析的要求 — CHP、 USP、 BP等國內(nèi)外藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比 項(xiàng)目 自擬標(biāo)準(zhǔn) CHP USP BP …… 形狀 鑒別 檢查 項(xiàng)目 1 項(xiàng)目 2 … 含量測定 工藝描述： 以目前生產(chǎn)的最大批量為例 生產(chǎn)設(shè)備： 現(xiàn)有最大的生產(chǎn)批量所用主要生產(chǎn)設(shè)備與實(shí)際生產(chǎn)線一致 擬定的大生產(chǎn)的批量范圍超出了目前生產(chǎn)的最大批量，應(yīng)提供充分的放大研究與驗(yàn)證的依據(jù)工藝驗(yàn)證應(yīng)在本品的實(shí)際生產(chǎn)線進(jìn)行 具體 雜質(zhì) 譜分析的路徑更加 明確 分析方法驗(yàn)證要求更為 具體 仿制藥與原研產(chǎn)品的一致性得到進(jìn)一步明確和強(qiáng)化 藥品研發(fā)的目的是設(shè)計(jì)一個(gè)高質(zhì)量的產(chǎn)品和能持續(xù)生產(chǎn)出符合其質(zhì)量水平的產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和指控體系。 CTD不僅僅是一種單純的格式要求，內(nèi)含的技術(shù)要求體現(xiàn)了科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、全面系統(tǒng)的藥品質(zhì)控理