原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析課件-閱讀頁(yè)
2025-01-09 14:57本頁(yè)面
【正文】 ，對(duì)每一步反應(yīng)和單元操作均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。 （ 6）根據(jù)原材料、動(dòng)力消耗和工時(shí)等進(jìn)行初步的技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)核算。 （ 8）提出整個(gè)合成路線的工藝流程，各個(gè)單元操作的工藝規(guī)程。 工藝的優(yōu)化、放大 技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)： 重點(diǎn)關(guān)注生產(chǎn)工藝、中試工藝和小試工藝的異同，以及這些變化對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度。 （ 2）同時(shí)為質(zhì)量研究提供充分的信息支持。 工藝數(shù)據(jù)報(bào)告一般分為臨床研究和生產(chǎn)研究?jī)蓚€(gè)階段，可采用表格的形式進(jìn)行匯總。 （ 2）指導(dǎo)原料藥工藝完善的研究。 雜質(zhì)分析 應(yīng)考慮的要點(diǎn) 起始原料引入的雜質(zhì) 副產(chǎn)物（異構(gòu)體等） 副反應(yīng)產(chǎn)物 溶劑、試劑、中間體的殘留 痕跡量催化劑 無(wú)機(jī)雜質(zhì) 雜質(zhì)分析 （ 1）起始原料引入的雜質(zhì) 如：在合成洛美利嗪時(shí)，起始原料2,3,4三甲氧基苯甲醛、雙（ 4氟苯基）甲基哌嗪的合成，使用了甲苯、乙腈等二類以上的有機(jī)溶劑，因此在質(zhì)量研究中應(yīng)考察甲苯、乙腈的殘留研究。 雜質(zhì)分析 （ 2）、副產(chǎn)物（異構(gòu)體等） 如：在苯環(huán)上的取代反應(yīng)，不同位置的取代，可以產(chǎn)生不同的雜質(zhì)，會(huì)對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響。 雜質(zhì)分析 如：在頭胞的合成中，如果采用先 7位?；?3位取代的合成途徑，在制備過(guò)程中7ACA環(huán)內(nèi)的雙鍵發(fā)生重排，則會(huì)產(chǎn)生△ 2異構(gòu)體，因此需要控制反應(yīng)從而控制△ 2異構(gòu)體。 雜質(zhì)分析 (5)無(wú)機(jī)雜質(zhì) 如： 硫酸鹽 鹵化物 雜質(zhì)分析 技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)： （ 1）雜質(zhì)分析的充分性 （ 2）對(duì)質(zhì)量研究的提示 七、產(chǎn)品的精制 目的、意義 （ 1）不同的精制方法可能產(chǎn)生不同質(zhì)量的產(chǎn)品。 產(chǎn)品的精制 精制方法選擇的考慮要點(diǎn)： （ 1）純度的要求 （ 2）晶型的要求 （ 3）有機(jī)溶劑的使用 （ 4）操作簡(jiǎn)便 八、工藝的綜合分析 對(duì)工藝的科學(xué)性和可行性進(jìn)行自我評(píng)價(jià)，使研發(fā)者對(duì)整個(gè)工藝的利弊有一個(gè)清楚的認(rèn)識(shí)，進(jìn)而為研發(fā)的整體服務(wù)。盡可能避免使用有毒、污染環(huán)境的溶劑或試劑，在確定合成路線時(shí)盡可能避免采用可能會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染的路線，并需要結(jié)合生產(chǎn)工藝制訂合理的“三廢”處理方案。 二、存在的主要問(wèn)題 工藝描述不客觀 （ 1） 工藝描述的不清楚 、 甚至為不真實(shí)的工藝 ， 失去了評(píng)價(jià)的基礎(chǔ) （ 2） 與此相應(yīng)的質(zhì)量研究也失去了基礎(chǔ) ， 由此建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法控制藥品的質(zhì)量 。 ◆ 請(qǐng)?zhí)峁┧弥饕锨桠挵返馁|(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。 存在的主要問(wèn)題 ◆ 請(qǐng)補(bǔ)充四烯甲萘醌原料藥合成工藝概述性資料，說(shuō)明工藝中使用的有毒溶劑，酌情將有毒溶劑殘留量檢查訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。 ◆ 起始原料的質(zhì)量直接關(guān)系到終產(chǎn)品的質(zhì)量，故請(qǐng)補(bǔ)充制訂起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，分析可能存在的雜質(zhì)，提供質(zhì)量研究資料。 存在的主要問(wèn)題 例如： ◆ 在制備中間體 Ⅱ 、 Ⅴ 時(shí)，產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱分離，沒(méi) 有提供相關(guān)的方法，請(qǐng)補(bǔ)充。 存在的主要問(wèn)題 ◆ 合成各中間體僅以熔點(diǎn)控制質(zhì)量，尚不夠充分，請(qǐng)補(bǔ)充 TLC或 HPLC法進(jìn)行質(zhì)量控制的方法，并提供有關(guān)的圖譜。 存在的主要問(wèn)題 中試工藝的研究與工業(yè)生產(chǎn)：銜接的不好、數(shù)據(jù)積累的不夠。 存在的主要問(wèn)題 缺少產(chǎn)品精制前后的有關(guān)質(zhì)量比較研究資料： －－－無(wú)法對(duì)工藝的合理性精力學(xué)評(píng)價(jià)。 結(jié)語(yǔ) 二、從藥品審評(píng)的角度，希望能對(duì)真實(shí)的工藝進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期能夠?qū)λ幬镞M(jìn)行合理、有效
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