【正文】 響 應(yīng)符 合 性 審 查 商 業(yè) 機 密P S M 要 素1 工藝轉(zhuǎn)移時間表 項目總計劃 時間合理，給各部門留一定的空間 嚴(yán)格的跟蹤，主動溝通，堅定推進 偏離計劃、計劃外情況的及時反饋機制 使用 Microsoft project工具 要求財務(wù)及時支付外部款項 1 轉(zhuǎn)移報告 — 參照 CTD文件 摘要 藥典 研發(fā)過程、研發(fā)總結(jié) 原輔料包材分析單、 MSDS 批準(zhǔn)的供應(yīng)商、審計報告 ROS/工藝流程圖 /設(shè)備流程圖 處方工藝、關(guān)鍵步驟、關(guān)鍵參數(shù) 主要設(shè)備、設(shè)備參數(shù) 1 轉(zhuǎn)移報告 — 參照 CTD文件 小試批記錄 中試批記錄 平行轉(zhuǎn)移 2~3批記錄 清潔驗證 檢測結(jié)果（交叉對比） 穩(wěn)定性研究 偏差及風(fēng)險評估 結(jié)論 雙方簽字 文檔管理 統(tǒng)一格式、統(tǒng)一保存 第二、第三階段要完全符合 CGMP要求 建立項目共享文件夾 轉(zhuǎn)移過程中利用服務(wù)器或云端存儲技術(shù) 4 分組設(shè)臵權(quán)限 4 文件版本分別設(shè)臵文檔權(quán)限：查看、修改、鎖定、上傳、下載等變更控制 4 包括 action list and action history,不能刪除，老版本后臺全部保存 4 所有文檔都能上傳，項目結(jié)束后統(tǒng)一存檔 二、 CFDA關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告 （ 2023年 第 80號） 工藝驗證和評價 對無菌制劑和采用特殊工藝的制劑提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告，工藝必須在預(yù)定的參數(shù)范圍內(nèi)進行。研究中可采取挑戰(zhàn)試驗（參數(shù)接近可接受限度）驗證工藝的可行性。 驗證方案、驗證報告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號及版本號，且應(yīng)由合適人員（例如 QA、 QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等）簽署。 建立科學(xué)委員會 《化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（試行）》提出，申請人應(yīng)建立科學(xué)委員會，對品種研發(fā)過程及結(jié)果、申報資料等進行全面審核，保障數(shù)據(jù)的科學(xué)性、完整性和真實性，形成、并在申報時一并提交對研究資料的自查報告。 增加上市許可人信息 《化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（試行）》在申報資料的 “ 概要 ” 部分專設(shè)了 “ 上市許可人信息 ”項目，根據(jù)《藥品上市許可持有人制度試點方案》，符合試點行政區(qū)域、試點品種范圍和申請人條件，申請人如申請成為藥品上市許可持有人，應(yīng)提交資質(zhì)證明性文件和藥品質(zhì)量安全責(zé)任承擔(dān)能力相關(guān)文件，并提交藥物臨床試驗風(fēng)險責(zé)任承諾書，作出承諾。 ? 。囊括了臨床試驗中所有的涉及的數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計分析、審查報告、臨床試驗數(shù)據(jù)庫電子文件、數(shù)據(jù)管理報告、統(tǒng)計分析報告各個項目。 大多數(shù)情況下，與正常生產(chǎn)相比，工藝驗證應(yīng)有一個更高標(biāo)準(zhǔn)的取樣、額外測試以及更嚴(yán)格的工藝性能檢查。 實施工藝驗證前應(yīng)有書面的方案，方案中需包括生產(chǎn)條件（如原輔料投入、控制參數(shù)、工藝限度、中控指標(biāo)）、取樣計劃（包括取樣點、取樣數(shù)量、取樣頻率）、接收標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容，還應(yīng)包括對偏差的處理方法和對不符合數(shù)據(jù)處理的規(guī)定。方案實施前，應(yīng)確認(rèn)原輔料來源、設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)情況、人員培訓(xùn)情況、涉及分析方法的驗證情況等內(nèi)容。 實施工藝驗證必須遵循商業(yè)化生產(chǎn)的工藝與常規(guī)程序，即原輔料、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)介質(zhì)、人員和生產(chǎn)步驟等均應(yīng)與預(yù)期日常生產(chǎn)時的操作相同。 工藝驗證生產(chǎn)結(jié)束后，應(yīng)起草工藝驗證報告。報告必須有明確結(jié)論，及判斷工藝是否可視為處于受控狀態(tài)，或還需額外進行哪些試驗。 有關(guān)工藝驗證的具體規(guī)定及示例可參考《藥品生產(chǎn)驗證指南》。 ?FDA于 2023年發(fā)布的 《 工藝驗證：一般原則與慣例 》 工業(yè)指南第一修訂版 。 工藝驗證前的準(zhǔn)備工作 ※實驗室合成工藝開發(fā)一定要充分，這是能否順利完成工藝驗證的關(guān)鍵。 ※ 確認(rèn)設(shè)備的性能指標(biāo)符合工藝要求，必要時須用溶劑在生產(chǎn)設(shè)備上獲取性能參數(shù)。 ※ 參加首次工藝驗證的主要人員，最好是進行實驗室研究的技術(shù)人員，對工藝要有全面的科學(xué)理解。 關(guān)鍵工藝參數(shù)確認(rèn) 4依據(jù)物理化學(xué)原理確定關(guān)鍵工藝參數(shù) ?物料配比 ?反應(yīng)溫度 ?反應(yīng)時間 ?結(jié)晶溫度 ?結(jié)晶時間 ?影響傳質(zhì)和傳熱的重要參數(shù)（如攪拌速率、物料粘度等） ?…… 關(guān)鍵工藝參數(shù)確認(rèn) 4通過實驗室小試驗確定 ? 存在多個反應(yīng)物時，可能僅有一個物料用量對反應(yīng)起關(guān)鍵性作用，可通過實驗確定。同步進行設(shè)備清洗驗證； ※生產(chǎn)工藝驗證過程的安全問題； ※ 存在可能發(fā)生火災(zāi)、中毒、污染和其他事故風(fēng)險時務(wù)必制定應(yīng)急預(yù)案。 ※GMP法規(guī)的符合性。 完成 初次工藝驗證 3批生產(chǎn)后，后續(xù)生產(chǎn)仍然要不斷驗證，對工藝要不斷地優(yōu)化。如果變更成品精制工藝，對制劑的影響須進行評估。工藝驗證應(yīng)貫穿在藥品 整個生命周期 內(nèi)。 精制、結(jié)晶、分離、干燥等單元操作設(shè)備的選擇與確定 ? 原則：設(shè)備能滿足工藝實施要求，得到的中間體、產(chǎn)品能符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 這部分設(shè)備選擇將在收率、晶型、有機溶媒殘留等方面對質(zhì)量產(chǎn)生較多影響。確保小試樣品 中試樣品在晶型上的一致性。確保小試樣品 中試樣品所含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的一致性。 驗證中試所采用的原料在中試情況下對產(chǎn)品質(zhì)量的影響 確定原料的來源、品牌、規(guī)格和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；尤其注意同一原料不同來源時的質(zhì)量一致性。 ? 掌握各步反應(yīng)在中試的各工藝參數(shù)下收率、質(zhì)量的變化規(guī)律，修訂并確定在中試設(shè)備條件下各步反應(yīng)最佳工藝參數(shù)的適用范圍，必要時修正或調(diào)整相關(guān)的工藝規(guī)程，觀察各操作單元中副反應(yīng)及有關(guān)物質(zhì)的變化情況。 ? 最終確定各步反應(yīng)的工藝控制參數(shù)。 物料衡算 ? 對 35批穩(wěn)定性試驗的數(shù)據(jù)，每批按每個單元反應(yīng)或每個設(shè)備體系進行物料衡算，對物料衡算中出現(xiàn)的不平衡去向作出合理解釋。按消耗定額對工藝水平的高低、耗材的合理性及存在的問題進行評估。設(shè)備容量：中試 /生產(chǎn)。 質(zhì)量可控性的回顧 ? 對中試在各個階段出現(xiàn)的中間體 /產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)、含量、晶型、溶殘等質(zhì)量波動的情況進行分析和總結(jié)，列出每個單元反應(yīng)或單元操作中影響質(zhì)量狀況的關(guān)鍵工藝參數(shù)。 整理出每步反應(yīng) /每個單元操作的工藝操作方法（崗位操作法 ） ? 含反應(yīng)方程式、物料配比、投料量、工藝操作過程、工藝參數(shù)的控制范圍（加料時間、升 /降溫速度、溫度、壓力、 PH等）、反應(yīng)終點控制方法、后處理方法及收率。 副產(chǎn)物的利用、三廢排量與三廢處理方案 ? 母液回收 ? 副產(chǎn)物的利用或處理 ? 三廢排放量及處理方案，尤其對劇毒、易燃、易爆的廢棄物應(yīng)提出具體的處理