【正文】 從起始物料、工藝過程、中間體、終產(chǎn)品全鏈路雜質(zhì)譜分析與控制的重要思路明確提出了雜質(zhì)來源與去向分析的要求 — CHP、 USP、 BP等國內(nèi)外藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)的對比 項(xiàng)目 自擬標(biāo)準(zhǔn) CHP USP BP …… 形狀 鑒別 檢查 項(xiàng)目 1 項(xiàng)目 2 … 含量測定 工藝描述： 以目前生產(chǎn)的最大批量為例 生產(chǎn)設(shè)備： 現(xiàn)有最大的生產(chǎn)批量所用主要生產(chǎn)設(shè)備與實(shí)際生產(chǎn)線一致 擬定的大生產(chǎn)的批量范圍超出了目前生產(chǎn)的最大批量，應(yīng)提供充分的放大研究與驗(yàn)證的依據(jù)工藝驗(yàn)證應(yīng)在本品的實(shí)際生產(chǎn)線進(jìn)行 具體 雜質(zhì) 譜分析的路徑更加 明確 分析方法驗(yàn)證要求更為 具體 仿制藥與原研產(chǎn)品的一致性得到進(jìn)一步明確和強(qiáng)化 藥品研發(fā)的目的是設(shè)計(jì)一個高質(zhì)量的產(chǎn)品和能持續(xù)生產(chǎn)出符合其質(zhì)量水平的產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和指控體系。 ● 未對工藝中使用或產(chǎn)生基因毒性物質(zhì)及使用高風(fēng)險(xiǎn)金屬試劑的環(huán)節(jié)進(jìn)行針對性研究與控制、替代實(shí)驗(yàn)、清除措施、控制標(biāo)準(zhǔn) …… ● 副產(chǎn)物、降解物的分析不到位 ● 柱層析工藝：填料脫落的高風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)、柱再生和活 化所用試劑殘留的檢測與控制 起始原料 ● SM的生產(chǎn)與控制信息不全面、不清晰 ● SM的控制標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)不充分，項(xiàng)目、方法及限度缺失針對性 ● SM的選擇不被接受，其生產(chǎn)過程中包含對 API的生產(chǎn)和質(zhì)量具有明顯影響的關(guān)鍵步驟。 雜質(zhì)分析與控制策略 ——風(fēng)險(xiǎn)級別 雜質(zhì)控制思路 雜質(zhì)控制要體現(xiàn)系統(tǒng)性與針對性 原則上，仿制藥的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng) 采用國內(nèi)外藥典、國家標(biāo)準(zhǔn)中最嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn) ，雜質(zhì)的控制一般包括每個明確的已知雜質(zhì)、每個明確的未知特定雜質(zhì)、任何非特定雜質(zhì)（不超過鑒定限度）以及總雜質(zhì)，關(guān)注是否進(jìn)行了高毒性雜質(zhì)與一般毒性雜質(zhì)、毒性雜質(zhì)與一般雜質(zhì)、新增雜質(zhì)與超量雜質(zhì)、特定雜質(zhì)與非特定雜質(zhì)、單個雜質(zhì)與總雜質(zhì)的研究與控制。 ? 詳細(xì) 信息參見申報(bào)資料 （注明頁碼 ） 包裝 材料和 容器 包材類型、來源及相關(guān)證明文件： 注：關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等 ? 例如，復(fù)合膜袋包裝組成為：聚酯 /鋁 /聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯 /低密度聚乙烯復(fù)合膜袋 ? 提供包材的檢驗(yàn)報(bào)告（可來自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商） 闡述包材選擇依據(jù) 描述針對所有選用包材進(jìn)行的支持性研究 項(xiàng)目 包裝容器 包材類型 包材生產(chǎn)商 包材注冊證號 包材注冊證有效期 包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號 ? 穩(wěn)定性 樣品情況 考察條件 考察指標(biāo)和結(jié)果 對變化趨勢進(jìn)行分析，并提出貯存條件和有效期 可以表格形式提供以上資料 批號 生產(chǎn)日期 生產(chǎn)地點(diǎn) 批量 包裝 試驗(yàn)類型 如影響因素，加速試驗(yàn)等 試驗(yàn)條件 計(jì)劃取樣點(diǎn) 已完成取樣點(diǎn) *應(yīng)承諾對上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應(yīng)及時(shí)通知管理當(dāng)局 * 提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總 按下 表簡述研究結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件 考察項(xiàng)目 方法及限度 試驗(yàn)結(jié)果 性狀 目視觀察，應(yīng)符合質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定 在 0至 18月考察期間， 各 時(shí)間點(diǎn)均符合規(guī) 有關(guān)物質(zhì) HPLC法，雜質(zhì) A不得 過 %，其他單一雜 質(zhì)不得過 %，總雜 質(zhì)不得過 % 在 0至 18個月考察期間， 雜質(zhì) A最大為 %，單一 雜質(zhì)最大為 %，總雜質(zhì) 最大為 %，未顯示出明 顯的變化趨勢 含量 HPLC法，不少于 % 在 0至 18個月考察期間， 含量變化范圍為 % （ 最 低值）至 %（ 最大值） ， 未顯示出明顯的變化趨勢 關(guān)于生產(chǎn)工藝 重要性： ● 藥品質(zhì)量 （穩(wěn)定、可控） 是通過良好的生產(chǎn)工藝與過程控制來實(shí)現(xiàn)和保證的 ● QbD:“好的藥品是生產(chǎn)出來的，更是系統(tǒng)研發(fā)所賦予的” —— 工藝研發(fā)和設(shè)計(jì)決定了藥品的質(zhì)量 ● ICH Q11：原料藥生產(chǎn)工藝研發(fā)的目的是建立一個能夠 持續(xù)生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量 （ CQA）原料藥的商業(yè)化生產(chǎn)工藝 目錄 技術(shù)方面： ◆ 工藝過程 （ CTD資料中是哪些部分） 是整個質(zhì)量控制體系的重要組成部分，是 CTD資料中重點(diǎn)強(qiáng)化的部分 （審評中重點(diǎn)關(guān)注的） ◆ 雜質(zhì)譜分析的重要線索 ◎雜質(zhì)來源與去向 —— 副產(chǎn)物、異構(gòu)體、中間產(chǎn)物、目標(biāo)化合物降解或氧化還原、殘留溶劑、試劑等 ◎雜質(zhì)征對性控制的措施 —— 參數(shù)控制、工藝清除、純化措施 ◎雜質(zhì)控制的策略 —— 源頭控制、過程控制、終點(diǎn)控制 法規(guī)方面： ◆ 申報(bào)產(chǎn)品的工藝批準(zhǔn)后即成為企業(yè)生產(chǎn)該藥品的法定生產(chǎn)工藝，也是監(jiān)管該產(chǎn)品的法定依據(jù) ◆ 《 藥品管理法 》 第十條：“藥品必須按照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和國家局批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，生產(chǎn)記錄必須完整準(zhǔn)確。 雜質(zhì)名稱 雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 雜質(zhì)類別 雜質(zhì)來源 性質(zhì) 雜質(zhì)去向及控制 提供已知雜質(zhì)相關(guān)資料，若為法定雜質(zhì)（藥典雜質(zhì)），應(yīng)提供購買的證明材料，明確批號純度等信息 若為自制，提供制備工藝、結(jié)構(gòu)研究資料和標(biāo)定資料 雜質(zhì)詳細(xì)分析表： 原料藥的控制 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 按下表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（方法不必詳細(xì)描述，可簡述為 HPLC，或中國藥典方法等），質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)信息參見申報(bào)資料(注明頁碼） ? 放行標(biāo)準(zhǔn)：理解為內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) ? 貨架 期標(biāo)準(zhǔn)：理解為注冊標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為是 產(chǎn)品質(zhì)量的最低限度 ? 為保證產(chǎn)品質(zhì)量，放行標(biāo)準(zhǔn)常高于貨架期標(biāo)準(zhǔn) ? 檢查項(xiàng)目方法 放行標(biāo)準(zhǔn)限度 貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度 ? 外觀