【正文】 、或水合物），力度等。 ? 自制對照品 ：提供詳細(xì)的制備方法、結(jié)構(gòu)研究、含量 和純度標(biāo)定的方法及結(jié)果。 APICMC研究缺陷分析和思考 2023CEP(歐洲藥典適應(yīng)性認(rèn)證）申請的缺陷項(xiàng)（ top11) 缺少關(guān)于來自工藝中關(guān)鍵物料的攜帶雜質(zhì) /副產(chǎn)物的討論 設(shè)定的 SM不被接受 基因毒性雜質(zhì) 缺少采用不同供應(yīng)商的 SM生產(chǎn)的 API質(zhì)量對比 SM標(biāo)準(zhǔn)不完善 缺少其他溶劑中一類溶劑殘留的討論 試劑 /溶劑標(biāo)準(zhǔn)不完善 關(guān)鍵中間體標(biāo)準(zhǔn)不完善 有關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)方法未與 EP（歐洲藥典）方法進(jìn)行交叉驗(yàn)證 藥典方法對 API雜質(zhì)控制適應(yīng)性的論證 1批準(zhǔn)工藝最大批量的相關(guān)信息缺乏 我國 ANDA注冊申請中 CMC研究缺陷分布 占比 雜質(zhì)研究 穩(wěn)定性 結(jié)構(gòu)確證 制備工藝 含量測定 溶出釋放 5% 晶 型粒度 52% 3% 10% 3% 23% 4% 生產(chǎn)規(guī)模 10% 晶型與結(jié)構(gòu) 17% 關(guān)鍵工藝步驟與參數(shù) 19% SM及控制 16% 雜質(zhì)譜分析與控制 38% 我國 API工藝研究中主要缺陷及分布 我國 API工藝研究中常見問題與分析 雜質(zhì)譜分析與控制 ● 未結(jié)合具體工藝和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分析潛在雜質(zhì)，并對高 風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)（遺傳毒性雜質(zhì)、難以去除雜質(zhì)等）在工 藝反應(yīng)中的變化、清除、殘留以及對終產(chǎn)品質(zhì)量的影響進(jìn)行相應(yīng)的分析及針對性控制。 工藝研究是 API研發(fā)的核心，也是我國當(dāng)前 API研發(fā)方面需要加強(qiáng)之處。 試驗(yàn)表明現(xiàn)有技術(shù)的確無法鑒定某個雜質(zhì)時，至少要提供此雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的充分證據(jù)來表明它可歸屬為母體化合物或某側(cè)鏈等有關(guān)物質(zhì)，將其作為明確的未知雜質(zhì)使用適當(dāng)?shù)姆治鰳?biāo)識手段進(jìn)行識別和控制。并與其它藥典收載方法進(jìn)行比較。 雜質(zhì)名稱 雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 雜質(zhì)類別 雜質(zhì)來源 性質(zhì) 雜質(zhì)去向及控制 提供已知雜質(zhì)相關(guān)資料，若為法定雜質(zhì)（藥典雜質(zhì)），應(yīng)提供購買的證明材料，明確批號純度等信息 若為自制，提供制備工藝、結(jié)構(gòu)研究資料和標(biāo)定資料 雜質(zhì)詳細(xì)分析表： 原料藥的控制 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 按下表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（方法不必詳細(xì)描述，可簡述為 HPLC，或中國藥典方法等），質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)信息參見申報(bào)資料(注明頁碼） ? 放行標(biāo)準(zhǔn)：理解為內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) ? 貨架 期標(biāo)準(zhǔn)：理解為注冊標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為是 產(chǎn)品質(zhì)量的最低限度 ? 為保證產(chǎn)品質(zhì)量，放行標(biāo)準(zhǔn)常高于貨架期標(biāo)準(zhǔn) ? 檢查項(xiàng)目方法 放行標(biāo)準(zhǔn)限度 貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度 ? 外觀 ? 溶液的顏色與澄 ? 清度 ? 溶液的 pH ? 鑒別 ? 有關(guān)物質(zhì) ? 殘留溶劑 ? 水分 ? 重金屬 ? 硫酸鹽 ? 熾灼殘?jiān)? ? 粒度分布 ? 晶型 ? 其他 ? 含量 ?標(biāo)準(zhǔn)制定的合理性 ? 應(yīng)提供充分的試驗(yàn)資料與文獻(xiàn)資料，證明仿制品的質(zhì)量與已上市原研產(chǎn)品的質(zhì)量是一致的，仿制品的貨架期標(biāo)準(zhǔn)是合理可行的，且不低于現(xiàn)行的技術(shù)指導(dǎo)原則與各國藥典的要求 ? 按下表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)的方法、限度不同，應(yīng)分別進(jìn)行說明，并與其它藥典標(biāo)準(zhǔn)（ CP、BP、 USP、 EP等）進(jìn)行比較 檢查項(xiàng)目 方法 放行標(biāo)準(zhǔn)限度 貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度 BP USP …… 外觀 溶液的顏色與澄 清度 溶液的 pH 鑒別 有關(guān)物質(zhì) 殘留溶劑 水分 重金屬 硫酸鹽 熾灼殘?jiān)? 粒度分布 晶型 其他 含量 分析方法 ? 列明 各色譜方法的色譜條件：有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、含量等 。 雜質(zhì)分析與控制策略 ——風(fēng)險(xiǎn)級別 雜質(zhì)控制思路 雜質(zhì)控制要體現(xiàn)系統(tǒng)性與針對性 原則上，仿制藥的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng) 采用國內(nèi)外藥典、國家標(biāo)準(zhǔn)中最嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn) ，雜質(zhì)的控制一般包括每個明確的已知雜質(zhì)、每個明確的未知特定雜質(zhì)、任何非特定雜質(zhì)（不超過鑒定限度）以及總雜質(zhì)，關(guān)注是否進(jìn)行了高毒性雜質(zhì)與一般毒性雜質(zhì)、毒性雜質(zhì)與一般雜質(zhì)、新增雜質(zhì)與超量雜質(zhì)、特定雜質(zhì)與非特定雜質(zhì)、單個雜質(zhì)與總雜質(zhì)的研究與控制。 從起始物料、工藝過程、中間體、終產(chǎn)品全鏈路雜質(zhì)譜分析與控制的重要思路明確提出了雜質(zhì)來源與去向分析的要求 — CHP、 USP、 BP等國內(nèi)外藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)的對比 項(xiàng)目 自擬標(biāo)準(zhǔn) CHP USP BP …… 形狀 鑒別 檢查 項(xiàng)目 1 項(xiàng)目 2 … 含量測定 工藝描述： 以目前生產(chǎn)的最大批量為例 生產(chǎn)設(shè)備： 現(xiàn)有最大的生產(chǎn)批量所用主要生產(chǎn)設(shè)備與實(shí)際生產(chǎn)線一致 擬定的大生產(chǎn)的批量范圍超出了目前生產(chǎn)的最大批量，應(yīng)提供充分的放大研究與驗(yàn)證的依據(jù)工藝驗(yàn)證應(yīng)在本品的實(shí)際生產(chǎn)線進(jìn)行 具體 雜質(zhì) 譜分析的路徑更加 明確 分析方法驗(yàn)證要求更為 具體 仿制藥與原研產(chǎn)品的一致性得到進(jìn)一步明確和強(qiáng)化 藥品研發(fā)的目的是設(shè)計(jì)一個高質(zhì)量的產(chǎn)品和能持續(xù)生產(chǎn)出符合其質(zhì)量水平的產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和指控體系。 ● 未對工藝中使用或產(chǎn)生基因毒性物質(zhì)及使用高風(fēng)險(xiǎn)金屬試劑的環(huán)節(jié)進(jìn)行針對性研究與控制、替代實(shí)驗(yàn)、清除措施、控制標(biāo)準(zhǔn) …… ● 副產(chǎn)物、降解物的分析不到位 ● 柱層析工藝：填料脫落的高風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)、柱再生和活 化所用試劑殘留的檢測與控制 起始原料 ● SM的生產(chǎn)與控制信息不全面、不清晰 ● SM的控制標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)不充分，項(xiàng)目、方法及限度缺失針對性 ● SM的選擇不被接受，其生產(chǎn)過程中包含對 API的生產(chǎn)和質(zhì)量具有明顯影響的關(guān)鍵步驟。 ? 詳細(xì) 信息參見申報(bào)資料 （注明頁碼 ） 包裝 材料和 容器 包材類型、來源及相關(guān)證明文件：