【正文】 等相關技術(shù)指導原則的基本思路，一般限度不超過 g/天或 1ppm；研發(fā)中需高度關注國內(nèi)外藥典、標準中嚴格要求控制限度（如ppm級別）的已知雜質(zhì)。隨著人們對藥物研發(fā)和藥品質(zhì)量管理與控制科學規(guī)律的進一步認識，質(zhì)量源于設計理念、質(zhì)量風險管理工具兩大核心策略在仿制藥目標產(chǎn)品的生產(chǎn)、建立并維持產(chǎn)品的受控狀態(tài)并促進產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進方面將發(fā)揮越來越重要的作用。與質(zhì)量源于檢驗、質(zhì)量源于生產(chǎn)、質(zhì)量源于管理等理念相比，質(zhì)量源于設計理念涉及領域更廣泛，內(nèi)涵更豐富，研發(fā)理念更加主動、系統(tǒng)、有效，更利于藥品質(zhì)量的持續(xù)改進，在進一步促進仿制藥與原研藥的“一致性”和“臨床替代性”，進而有效保障患者利益方面具有積極意義。 APICMC研究缺陷分析和思考 2023CEP(歐洲藥典適應性認證）申請的缺陷項（ top11) 缺少關于來自工藝中關鍵物料的攜帶雜質(zhì) /副產(chǎn)物的討論 設定的 SM不被接受 基因毒性雜質(zhì) 缺少采用不同供應商的 SM生產(chǎn)的 API質(zhì)量對比 SM標準不完善 缺少其他溶劑中一類溶劑殘留的討論 試劑 /溶劑標準不完善 關鍵中間體標準不完善 有關物質(zhì)檢驗方法未與 EP（歐洲藥典）方法進行交叉驗證 藥典方法對 API雜質(zhì)控制適應性的論證 1批準工藝最大批量的相關信息缺乏 我國 ANDA注冊申請中 CMC研究缺陷分布 占比 雜質(zhì)研究 穩(wěn)定性 結(jié)構(gòu)確證 制備工藝 含量測定 溶出釋放 5% 晶 型粒度 52% 3% 10% 3% 23% 4% 生產(chǎn)規(guī)模 10% 晶型與結(jié)構(gòu) 17% 關鍵工藝步驟與參數(shù) 19% SM及控制 16% 雜質(zhì)譜分析與控制 38% 我國 API工藝研究中主要缺陷及分布 我國 API工藝研究中常見問題與分析 雜質(zhì)譜分析與控制 ● 未結(jié)合具體工藝和結(jié)構(gòu)特點分析潛在雜質(zhì)，并對高 風險雜質(zhì)（遺傳毒性雜質(zhì)、難以去除雜質(zhì)等）在工 藝反應中的變化、清除、殘留以及對終產(chǎn)品質(zhì)量的影響進行相應的分析及針對性控制。 ● 未對工藝中使用或產(chǎn)生基因毒性物質(zhì)及使用高風險金屬試劑的環(huán)節(jié)進行針對性研究與控制、替代實驗、清除措施、控制標準 …… ● 副產(chǎn)物、降解物的分析不到位 ● 柱層析工藝：填料脫落的高風險雜質(zhì)、柱再生和活 化所用試劑殘留的檢測與控制 起始原料 ● SM的生產(chǎn)與控制信息不全面、不清晰 ● SM的控制標準制定依據(jù)不充分，項目、方法及限度缺失針對性 ● SM的選擇不被接受，其生產(chǎn)過程中包含對 API的生產(chǎn)和質(zhì)量具有明顯影響的關鍵步驟。 ● SM中高風險雜質(zhì)在后續(xù)反應中的變化、清除、殘留以及對種產(chǎn)品質(zhì)量的影響分析不到位。 關鍵工藝步驟與參數(shù) ● 未理解關鍵工藝步驟的含義，關鍵工藝步驟確認不全面，或羅列出了所有的工藝步驟。 ● 關鍵要素的界定依據(jù)不充分：工藝操作或參數(shù)與產(chǎn)品CQAs的關聯(lián)性研究缺失；為提供關鍵工藝步驟和參數(shù)確定的研究數(shù)據(jù)。 ● 晶型選擇性 API：結(jié)晶條件、影響晶型的敏感因素研究與控制缺失；保證產(chǎn)品晶型批間一致性的措施不充分。 工藝本身存在缺陷 ● 工藝過程會產(chǎn)生基因毒性物質(zhì)，未進行規(guī)避風險的優(yōu)化和選擇。苯胺類結(jié)構(gòu)的生成、磺酸物質(zhì)與低脂肪醇的使用 ● 試劑使用不利于質(zhì)量控制：石油醚等成分復雜試劑的使用，未進行替代實驗；一類溶劑，未進行替代試驗，無針對性清除措施的研究與試驗以及相應的標準控制。 ● 工藝成熟度和可操作性：控制反應進程的手段、柱層析工藝產(chǎn)品批量與商業(yè)化批量的匹配性 ● 工藝特點難以實現(xiàn)擬定規(guī)模的商業(yè)化生產(chǎn) ： 質(zhì)量源于設計、質(zhì)量風險管理、質(zhì)量體系 …… 產(chǎn)品開發(fā)目標 —— 關鍵質(zhì)量屬性 CQA 關鍵物料及其關鍵屬性 關鍵生產(chǎn)步驟、關鍵工藝參數(shù) 關鍵中間體 控制策略 —— 基于風險的工藝研究與控制 — ICHQ8\Q9\Q10\Q11 與終產(chǎn)品 CQA的關聯(lián)性研究 新版 CTD的特點 ： M7等 ICH現(xiàn)行指導原則 USP、 BP、 EP等國外藥典的對比研究 ： 遺傳毒性雜質(zhì) ICHM7 高風險金屬雜質(zhì) 異構(gòu)體 若涉及異構(gòu)體的反應，應明確異構(gòu)體控制的方法和標準。 從起始物料、工藝過程、中間體、終產(chǎn)品全鏈路雜質(zhì)譜分析與控制的重要思路明確提出了雜質(zhì)來源與去向分析的要求 — CHP、 USP、 BP等國內(nèi)外藥典同品種標準的對比 項目 自擬標準 CHP USP BP …… 形狀 鑒別 檢查 項目 1 項目 2 … 含量測定 工藝描述： 以目前生產(chǎn)的最大批量為例 生產(chǎn)設備： 現(xiàn)有最大的生產(chǎn)批量所用主要生產(chǎn)設備與實際生產(chǎn)線一致 擬定的大生產(chǎn)的批量范圍超出了目前生產(chǎn)的最大批量，應提供充分的放大研究與驗證的依據(jù)工藝驗證應在本品的實際生產(chǎn)線進行 具體 雜質(zhì) 譜分析的路徑更加 明確 分析方法驗證要求更為 具體 仿制藥與原研產(chǎn)品的一致性得到進一步明確和強化 藥品研發(fā)的目的是設計一個高質(zhì)量的產(chǎn)品和能持續(xù)生產(chǎn)出符合其質(zhì)量水平的產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和指控體系。 工藝研究是 API研發(fā)的核心，也是我國當前 API研發(fā)方面需要加強之處。 CTD不僅僅是一種單純的格式要求，內(nèi)含的技術(shù)要求體現(xiàn)了科學嚴謹、全面系統(tǒng)的藥品質(zhì)控理念。 結(jié)語 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH