【正文】 關(guān)資料，若為法定雜質(zhì)（藥典雜質(zhì)），應(yīng)提供購買的證明材料，明確批號(hào)純度等信息 若為自制，提供制備工藝、結(jié)構(gòu)研究資料和標(biāo)定資料 雜質(zhì)詳細(xì)分析表： 原料藥的控制 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 按下表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（方法不必詳細(xì)描述，可簡(jiǎn)述為 HPLC，或中國(guó)藥典方法等），質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)信息參見申報(bào)資料(注明頁碼） ? 放行標(biāo)準(zhǔn)：理解為內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) ? 貨架 期標(biāo)準(zhǔn)：理解為注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為是 產(chǎn)品質(zhì)量的最低限度 ? 為保證產(chǎn)品質(zhì)量，放行標(biāo)準(zhǔn)常高于貨架期標(biāo)準(zhǔn) ? 檢查項(xiàng)目方法 放行標(biāo)準(zhǔn)限度 貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度 ? 外觀 ? 溶液的顏色與澄 ? 清度 ? 溶液的 pH ? 鑒別 ? 有關(guān)物質(zhì) ? 殘留溶劑 ? 水分 ? 重金屬 ? 硫酸鹽 ? 熾灼殘?jiān)? ? 粒度分布 ? 晶型 ? 其他 ? 含量 ?標(biāo)準(zhǔn)制定的合理性 ? 應(yīng)提供充分的試驗(yàn)資料與文獻(xiàn)資料，證明仿制品的質(zhì)量與已上市原研產(chǎn)品的質(zhì)量是一致的，仿制品的貨架期標(biāo)準(zhǔn)是合理可行的，且不低于現(xiàn)行的技術(shù)指導(dǎo)原則與各國(guó)藥典的要求 ? 按下表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)的方法、限度不同，應(yīng)分別進(jìn)行說明，并與其它藥典標(biāo)準(zhǔn)（ CP、BP、 USP、 EP等）進(jìn)行比較 檢查項(xiàng)目 方法 放行標(biāo)準(zhǔn)限度 貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度 BP USP …… 外觀 溶液的顏色與澄 清度 溶液的 pH 鑒別 有關(guān)物質(zhì) 殘留溶劑 水分 重金屬 硫酸鹽 熾灼殘?jiān)? 粒度分布 晶型 其他 含量 分析方法 ? 列明 各色譜方法的色譜條件：有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、含量等 。 分析方法詳細(xì)信息參見申報(bào)資料 （注明頁碼） 。如：有關(guān)物質(zhì)應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)要求逐條列出具體數(shù)字，已知雜質(zhì)，未知雜質(zhì)（最大），雜質(zhì)總量等。說 明 各項(xiàng)目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù) ? 提供和已上市原研廠生產(chǎn)的原料藥（或相應(yīng)的制劑）進(jìn)行的質(zhì)量對(duì)比研究的資料及結(jié)果，以 充分證明仿制品的質(zhì)量與已上市原研品的質(zhì)量是一致的 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 制定依據(jù)以及質(zhì)量對(duì)比研究結(jié)果參見申報(bào)資料 （注明頁碼 ） 對(duì)雜質(zhì)譜的解讀和限度的說明 ? 明確是否有超出鑒定限度的新雜質(zhì)，并按照國(guó)內(nèi)外相關(guān)的指導(dǎo)原則要求對(duì)這些雜質(zhì)進(jìn)行必要的定性研究，以證明其與原研廠產(chǎn)品中所含雜質(zhì)結(jié)構(gòu)是一致的，且雜質(zhì)含量不高于原研廠產(chǎn)品 與原研廠結(jié)構(gòu)一致的雜質(zhì)，雜質(zhì)含量不高于原研廠該雜質(zhì)的 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度，應(yīng)注意穩(wěn)定期雜質(zhì)的變化 明確是否有超出鑒定限度的新雜質(zhì)，并按照國(guó)內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo) 原則要求進(jìn)行必要的定性研究，說明雜質(zhì)來源，毒性，安全范圍，合理限度 對(duì)照品 ? 藥典 對(duì)照品：來源、批號(hào) 。 ? 詳細(xì) 信息參見申報(bào)資料 （注明頁碼 ） 包裝 材料和 容器 包材類型、來源及相關(guān)證明文件： 注：關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等 ? 例如，復(fù)合膜袋包裝組成為：聚酯 /鋁 /聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯 /低密度聚乙烯復(fù)合膜袋 ? 提供包材的檢驗(yàn)報(bào)告（可來自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商） 闡述包材選擇依據(jù) 描述針對(duì)所有選用包材進(jìn)行的支持性研究 項(xiàng)目 包裝容器 包材類型 包材生產(chǎn)商 包材注冊(cè)證號(hào) 包材注冊(cè)證有效期 包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào) ? 穩(wěn)定性 樣品情況 考察條件 考察指標(biāo)和結(jié)果 對(duì)變化趨勢(shì)進(jìn)行分析，并提出貯存條件和有效期 可以表格形式提供以上資料 批號(hào) 生產(chǎn)日期 生產(chǎn)地點(diǎn) 批量 包裝 試驗(yàn)類型 如影響因素，加速試驗(yàn)等 試驗(yàn)條件 計(jì)劃取樣點(diǎn) 已完成取樣點(diǎn) *應(yīng)承諾對(duì)上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，并對(duì)每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應(yīng)及時(shí)通知管理當(dāng)局 * 提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總 按下 表簡(jiǎn)述研究結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件 考察項(xiàng)目 方法及限度 試驗(yàn)結(jié)果 性狀 目視觀察，應(yīng)符合質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定 在 0至 18月考察期間， 各 時(shí)間點(diǎn)均符合規(guī) 有關(guān)物質(zhì) HPLC法，雜質(zhì) A不得 過 %，其他單一雜 質(zhì)不得過 %，總雜 質(zhì)不得過 % 在 0至 18個(gè)月考察期間， 雜質(zhì) A最大為 %，單一 雜質(zhì)最大為 %，總雜質(zhì) 最大為 %，未顯示出明 顯的變化趨勢(shì) 含量 HPLC法，不少于 % 在 0至 18個(gè)月考察期間， 含量變化范圍為 % （ 最 低值）至 %（ 最大值） ， 未顯示出明顯的變化趨勢(shì) 關(guān)于生產(chǎn)工藝 重要性： ● 藥品質(zhì)量 （穩(wěn)定、可控） 是通過良好的生產(chǎn)工藝與過程控制來實(shí)現(xiàn)和保證的 ● QbD:“好的藥品是生產(chǎn)出來的，更是系統(tǒng)研發(fā)所賦予的” —— 工藝研發(fā)和設(shè)計(jì)決定了藥品的質(zhì)量 ● ICH Q11：原料藥生產(chǎn)工藝研發(fā)的目的是建立一個(gè)能夠 持續(xù)生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量 （ CQA）原料藥的商業(yè)化生產(chǎn)工藝 目錄 技術(shù)方面： ◆ 工藝過程 （ CTD資料中是哪些部分） 是整個(gè)質(zhì)量控制體系的重要組成部分，是 CTD資料中重點(diǎn)強(qiáng)化的部分 （審評(píng)中重點(diǎn)關(guān)注的） ◆ 雜質(zhì)譜分析的重要線索 ◎雜質(zhì)來源與去向 —— 副產(chǎn)物、異構(gòu)體、中間產(chǎn)物、目標(biāo)化合物降解或氧化還原、殘留溶劑、試劑等 ◎雜質(zhì)征對(duì)性控制的措施 —— 參數(shù)控制、工藝清除、純化措施 ◎雜質(zhì)控制的策略 —— 源頭控制、過程控制、終點(diǎn)控制 法規(guī)方面： ◆ 申報(bào)產(chǎn)品的工藝批準(zhǔn)后即成為企業(yè)生產(chǎn)該藥品的法定生產(chǎn)工藝，也是監(jiān)管該產(chǎn)品的法定依據(jù)