原料藥制備工藝研究和常見問題分析課件-在線瀏覽
2025-01-31 14:57本頁面
【正文】 路線的選擇依據(jù)。 工藝路線的選擇 二、起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的要求 在原料藥制備工藝研究的過程中，起始原料、反應(yīng)試劑的質(zhì)量直接關(guān)系到終產(chǎn)品的質(zhì)量以及工藝路線的穩(wěn)定。 ◆ 不同質(zhì)量的起始原料、反應(yīng)試劑引入的雜質(zhì)不同。 起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇 起始原料選擇的一般原則 ◆ 一般情況下起始原料應(yīng)質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗(yàn)報(bào)告，必要時(shí)應(yīng)根據(jù)合成工藝的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇 ◆ 問題 ： 通過獲取直接中間體或化工原料初品經(jīng)一、二步反應(yīng)制備目標(biāo)化合物 。 起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇 ◆ FDA的要求： ① 是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組件； ② 有商業(yè)來源； ③ 其名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和雜質(zhì)情況在化學(xué)文獻(xiàn)中均有明確描述； ④ 其獲取方法是眾所周知的（主要指從動(dòng)植物提取的起始原料及半合成抗生素）。 起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇 ◆ 指導(dǎo)原則的考慮： 強(qiáng)調(diào)了起始原料或試劑應(yīng)有來源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗(yàn)報(bào)告，必要時(shí)應(yīng)根據(jù)合成工藝的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 在藥物的制備工藝中，由于起始原料和反應(yīng)試劑可能存在著某些雜質(zhì)，若在反應(yīng)過程中無法將其去除或者參與了副反應(yīng)，對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量有一定的影響，因此需要對(duì)其進(jìn)行控制，制定相應(yīng)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇 ◆ 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)重點(diǎn)考慮以下幾個(gè)方面 （ 1）對(duì)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)要有清楚的描述。 （ 3）提供證明其含量的數(shù)據(jù)，對(duì)所含雜質(zhì)情況（包含有毒溶劑）進(jìn)行定量或定性的描述。 （ 5）對(duì)于不符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的起始原料或試劑，應(yīng)對(duì)其精制方法進(jìn)行研究 。 （ 2）是否對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的起始原料、試劑制訂了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是否合理可行，是否對(duì)引入的雜質(zhì)進(jìn)行了分析研究，并制定了合理的限度。 起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇 三、中間體質(zhì)量控制的研究 目的、意義 （ 1）、有利于控制產(chǎn)品的質(zhì)量，穩(wěn)定制備工藝。 （ 3）、中間體的結(jié)構(gòu)研究也可以為終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證提供依據(jù)。 如：有一個(gè)藥物通過 煙酸與 γ －氨基丁酸 經(jīng)過多步反應(yīng)得到終產(chǎn)品，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，其分解產(chǎn)物也主要為煙酸與 γ －氨基丁酸。 新結(jié)構(gòu)中間體：由于沒有文獻(xiàn)報(bào)道，其結(jié)構(gòu)研究對(duì)于認(rèn)知該化合物的特性、判斷工藝的可行性和對(duì)終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證具有重要作用。有時(shí)，因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證研究的需要，有必要對(duì)已知結(jié)構(gòu)中間體的結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究。 質(zhì)量研究一般包括：采用 TLC、 HPLC 、GC等方法，對(duì)其在反應(yīng)過程中進(jìn)行定量或定性控制。 中間體控制的研究 已知結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵中間體 理化常數(shù)研究一般應(yīng)包括：熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、溶解性等，并與文獻(xiàn)報(bào)道的有關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。 結(jié)構(gòu)研究：如果因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證的需要，應(yīng)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，并應(yīng)與有關(guān)的文獻(xiàn)資料進(jìn)行比較。 理化常數(shù)研究一般包括：熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、溶解性等。 中間體控制的研究 中間體的再精制 一般情況下應(yīng)對(duì)中間體的精制方法進(jìn)行詳細(xì)的研究，但是對(duì)于不符合標(biāo)準(zhǔn)的中間體，應(yīng)對(duì)其再精制的方法進(jìn)行研究。 四、工藝的優(yōu)化、放大 目的、意義 工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥制備從實(shí)驗(yàn)室階段過渡到工業(yè)化階段不可缺少的環(huán)節(jié)，也是該工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵，同時(shí)對(duì)評(píng)價(jià)工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要的意義。 （ 2）確定所用起始原料、試劑或有機(jī)溶劑的規(guī)格或標(biāo)準(zhǔn)。 工藝的優(yōu)化、放大 （ 4）進(jìn)一步考核和完善工藝條件
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