【正文】 ● 提供工藝路線的選擇依據(jù)，通過對整個工藝研發(fā)過程的綜述與數(shù)據(jù)分析，證明工藝的合理性 ● 提供詳細的研究資料（研究方法、結(jié)果、結(jié)論），以說明關(guān)鍵步驟、工藝參數(shù)范圍確定的合理性 ● 詳細說明工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（批量、設(shè)備、工藝參數(shù)、工藝路線等）及相關(guān)支持性驗證研究資料 —— 工藝研究數(shù)據(jù)匯總表 ● 工藝轉(zhuǎn)移與放大的詳細支持性研究信息 —— 中試方案、驗證方案 等 撰寫要求： ● 應為工藝優(yōu)化、驗證和控制要求提供依據(jù)，尤其是關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定 ● 從小試 中試 大生產(chǎn)的規(guī)模，以及規(guī)模變更所帶來的各種參數(shù)變化情況，參數(shù)變更要詳細說明原因 ● 每個關(guān)鍵參數(shù)都要進行規(guī)模相關(guān)的研究，最終確定的參數(shù)應有充分的依據(jù) API研究的重中之重 ——雜質(zhì)控制 雜質(zhì)譜評估與分析 反應終點判斷 工藝參數(shù)控制 關(guān)鍵工藝步驟 雜質(zhì)去向分析 雜質(zhì)來源分析 雜質(zhì)控制策略 質(zhì)量控制標準 雜質(zhì)譜分析的思路和切入點 ● 思路：“以源為始” ◎不是僅僅局限于從得到的分析結(jié)果 色譜圖開始分析產(chǎn)品雜質(zhì)情況，而是 從雜質(zhì)來源的分析入手 ，結(jié)合產(chǎn)品的實際生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)特點等分析可能存在于產(chǎn)品中的中間體、副產(chǎn)物、降解物、反應物料等各種潛在雜質(zhì)，通過雜質(zhì)譜分析全面掌握產(chǎn)品的雜質(zhì)概貌，根據(jù)各類潛在雜質(zhì)的風險級別，有針對性地建立合適的分析方法，以確保各種潛在雜質(zhì)的有效檢出和確認 ◎跟蹤雜質(zhì)譜對安全性試驗或臨床試驗結(jié)果產(chǎn)生的影響，并結(jié)合相關(guān)指導原則、文獻信息等評估雜質(zhì)的可接受水平，確立上市產(chǎn)品的雜質(zhì)控制限度 ◎同時， 通過雜質(zhì)譜分析明確可能的雜質(zhì)來源和去向 ，在制備工藝設(shè)置相應雜質(zhì)的針對性控制措施，并通過產(chǎn)品包裝和貯藏條件的研究，有效抑制藥品的降解，實現(xiàn)從雜質(zhì)產(chǎn)生的源頭主動性地把控藥品雜質(zhì)。改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝，必須報原批準部門審核批準” API生產(chǎn)工藝研究與控制 ◆ 生產(chǎn)信息 ◎ 生產(chǎn)商 ◎ 生產(chǎn)工藝和過程控制 ◎ 物料控制 ◎ 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 ◎ 工藝驗證和評價 ◎ 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 工藝開發(fā)的終極目標 —— 獲得符合目標產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的產(chǎn)品 關(guān)鍵質(zhì)量屬性（ CQAs） 關(guān)鍵物料屬性CMA 關(guān)鍵工藝步驟 關(guān)鍵工藝參數(shù)CPP 基于 QbD的重要問題 ？ 特征： ①化學名稱，組成和結(jié)構(gòu)明確 ②有商業(yè)來源，有資質(zhì)的生產(chǎn) ③理化性質(zhì)明確，穩(wěn)定的滿足工藝要求 ④有公認的制備方法可查，質(zhì)量可控 ⑤越接近 API的起始原料質(zhì)控越嚴格 選擇依據(jù)： ①質(zhì)量第一原則：對 API質(zhì)量有重大影響的步驟應自行生產(chǎn)與掌控 ②雜質(zhì)可控原則：顯著影響 API雜質(zhì)譜的生產(chǎn)步驟應放在 API工藝中，根據(jù) SM工藝與結(jié)構(gòu)的復雜性、后續(xù)工藝對 SM所含雜質(zhì)的清除能力選擇合適的 SM ③全程質(zhì)控的原則：供應商的資質(zhì)（應有晚上的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，如共線生產(chǎn)與清洗驗證）、良好的溝通合作（如 SM工藝或過程控制有變化，應及時告知 API生產(chǎn)廠家，以便及時進行必要的變更研究） 起始物料的標準怎么建立？質(zhì)量如何控制？ ● 標準： 雜質(zhì)：依據(jù)起始原料生產(chǎn)工藝和結(jié)構(gòu)進行相應的 雜質(zhì)譜分析，評估各雜質(zhì)在原料藥生產(chǎn)工 藝條件下，對 API的影響制定標準 例如某 API研發(fā)中發(fā)現(xiàn)成品中有雜質(zhì) Q含量 %，超過指導原則單個未知雜質(zhì)限度 %的規(guī)定，多種純化措施難以降低其含量。溶出度應列出 6個檢測數(shù)據(jù)等等 ? 質(zhì)量標準制定依據(jù) ? 提供 充分的依據(jù)（包括 我國與 ICH頒布的指導原則、各國現(xiàn)行版 藥典 、原研 廠同品種質(zhì)量對比研究結(jié)果 等），證明質(zhì)量標準制定的合理性。并與其它藥典收載方法進行比較。 雜質(zhì) 按下表列明已鑒定的雜質(zhì)： 雜質(zhì)名稱 雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 雜質(zhì)來源 …… 雜質(zhì)情況分析 * 結(jié)合起始原料可能引入的雜質(zhì)、原料藥的制備工藝（中間體、副產(chǎn)物）、降解產(chǎn)物等，對可能存在的雜質(zhì)進行全面的分析和研究，包括有機雜質(zhì)，無機雜質(zhì)，殘留溶劑和金屬雜質(zhì)等，分析雜質(zhì)的來源（合成原料引入的，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物、貯藏、使用過程講解產(chǎn)生的，或者其他途徑引入的，如：水、空氣、設(shè)備等）和類別（有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、殘留溶劑和金屬雜質(zhì)等），明確雜質(zhì)的性質(zhì)（一般毒性雜質(zhì)或者是特殊毒性雜質(zhì)），說明雜質(zhì)的去向，如何控制。 原料藥工藝研究與控制 — CTD格式的基本要求與解讀 內(nèi)容一覽 ◆ 藥品質(zhì)量與控制思路 ◆ 關(guān)于 CTD ◆ 關(guān)于產(chǎn)品工藝 ◆ API生產(chǎn)工藝研究與控制 CTD解讀 ◆ API生產(chǎn)與控制缺陷分析 ◆ 新版 CTD的特點 藥品質(zhì)量 CMC研究的核心 藥品 質(zhì)量 包材選擇 質(zhì)量標準 特性研究 貯藏條件 有效期確定 工藝研究 結(jié)構(gòu)研究 藥品質(zhì)量控制模式的躍遷 ? 質(zhì)量源于檢測（ QbT) ? 質(zhì)量源于生產(chǎn)（ QbP) ? 質(zhì)量源于設(shè)計（ QbD） ? 強調(diào)質(zhì)量標準的終點控制 ? 強調(diào)工藝過程的控制 ? 指控重點前置在研發(fā)設(shè)計階段，強調(diào)對產(chǎn)品和工藝的深刻理解 ,從根本上控制或減少雜質(zhì)的產(chǎn)生 從 QbT到 QbD 研發(fā)與評價重心的轉(zhuǎn)移 質(zhì)量檢測與標準 產(chǎn)品與工藝 ● 根本區(qū)別： 不僅僅求證與原研藥的“一致”，更要關(guān)注如何始 終確保與原研藥的“一致” ● 做到： ◆ 明確關(guān)鍵物料的屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及潛在的高 風險變量 ◆ 理解產(chǎn)品異常的根源并加以控制 QbD基本邏輯途徑 CTD（ Common Technical Document)