【文章內容簡介】 工藝過程應該進行周期性的評價以證實其仍處于已驗證的有效狀態(tài)。工藝體系或工藝過程如果沒有重大的變更并能一致性地生產出合格的產品，定期質量審核可以取代重新驗證。關鍵設備、工藝過程、主要原料、溶劑及重要的工藝參數發(fā)生變更時應進行重新驗證。3/5/2023驗證管理? 應該建立一個正式的變更控制體系以評價可能影響中間體或原料藥的生產和控制的所有變更。? 可能影響原料藥的質量時，應該將生產工藝規(guī)程的變更向注冊部門進行補充申請并應及時通知制劑廠家。3/5/2023驗證管理? 清潔驗證? 清潔驗證一般應針對污染及物料夾帶易給原料藥質量帶來最大風險的狀況及工藝步驟。因后續(xù)的純化步驟可去除殘留物，生產初始階段的設備清潔規(guī)程可不必驗證。3/5/2023驗證管理? 清潔規(guī)程的驗證應當反映設備實際的使用情況。如果多個原料藥或中間產品共用同一設備生產，且采用同一規(guī)程進行清潔的，則可選擇有代表性的中間產品或原料藥作為清潔驗證的參照物。應根據溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據活性、毒性和穩(wěn)定性確定。3/5/2023? 清潔驗證方案應詳細描述需清潔的對象、清潔規(guī)程、選用的清潔劑、可接受限度、需監(jiān)控的參數以及檢驗方法。該方案還應說明樣品類型（化學或微生物）、取樣位置、取樣方法和樣品標識。專用生產設備且產品質量穩(wěn)定的，可采用目檢法確定可接受限度。3/5/2023? 取樣方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以對不溶性和可溶性殘留物進行檢驗。3/5/2023? 應采用經驗證的、檢測殘留物或污染物靈敏度高的分析方法。每種分析方法的檢測限必須足夠靈敏，能檢測殘留物或污染物的限度標準。應確定分析方法可達到的回收率。殘留物的限度標準應切實可行，并根據最有害的殘留物來確定，可根據原料藥的藥理、毒理或生理活性來確定，也可根據原料藥生產中最有害的組分來確定。3/5/2023? 對需控制熱原或細菌內毒素污染水平的生產工藝，應在設備清潔驗證文件中有詳細闡述。? 清潔規(guī)程經驗證后應按驗證中設定的檢驗方法定期進行監(jiān)測，以保證日常生產中規(guī)程的有效性。3/5/2023驗證管理? 檢查員應重點檢查驗證總計劃， HVAC系統(tǒng)的驗證，水系統(tǒng)的驗證，設備的確認，非專用設備的清洗驗證，工藝驗證和變更控制等，對于無菌原料藥，還應檢查無菌環(huán)境保證系統(tǒng)的驗證、滅菌系統(tǒng)的驗證等。 3/5/2023文件管理? 企業(yè)可根據生產工藝要求、對產品質量的影響程度、物料的特性以及對供應商的質量評估情況，確定物料的質量標準。? 中間體或原料藥生產中使用的某些物料，如工藝助劑、墊圈或其它物料，可能對質量有重要影響時，也應當制訂相應的質量標準。3/5/2023文件管理? 如果設備專用于一種中間體或原料藥的生產，且該中間產品或原料藥的批號有可追蹤的順序，則不需有單獨的設備記錄。如果使用專用設備，清潔、維護及使用記錄可以作為批記錄的一部分保存，也可單獨保存。3/5/2023文件管理? 原料藥的生產工藝規(guī)程應包括：? 所生產的中間體或原料藥名稱和文件編號（如適用）；? 標有名稱和特定代碼（足以識別任何特定的質量特性）的原料和中間產品的完整清單；? 正常生產的批量范圍；? 準確陳述每種原料或中間產品的投料量或投料比，包括計量單位。如果投料量不固定，應注明每種批量或產率的計算方法。如有正當理由，還應包括數量合理變動的范圍；3/5/2023文件管理? 使用的生產地點及主要設備 （型號及材質等） ；? 生產操作的詳細說明，包括：? 操作順序；? 所用工藝參數的范圍；? 取樣方法說明、中間控制及其合格標準；? 完成單個步驟或整個工藝過程的時限（如適用）；? 按生產階段或時間計算的預期收率范圍及計算方法；? 必要時，需遵循的特殊預防措施、注意事項或有關參照內容；? 可保證中間體或原料藥適用性的貯存要求，包括標簽、包裝材料和特殊貯存條件以及時限。3/5/2023文件管理? 每批原料藥放行發(fā)放前，關鍵工序的批生產和批檢驗記錄應由質量管理部門審核和批準。? 在決定批次放行前，所有偏差、調查和超標的報告都應作為批記錄的一部分予以審核。? 質量管理部門可將決定中間產品放行的職能委派給生產部門。3/5/2023文件管理? 檢查員應重點檢查生產工藝規(guī)程及其執(zhí)行情況。3/5/2023生產管理? 原料藥應按注冊批準的工藝生產 。? 工藝路線應與注冊批準的工藝完全一致。? 工藝參數的變更應有詳細的研究資料和驗證文件，并有變更批準程序。? 原料藥生產廠家如購買中間體或將中間體委托其它廠家生產，應提供中間體生產工藝與注冊批準的工藝相一致的證據。原料藥生產廠家至少應從粗品的合成開始，不得采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸 /堿經一步成鹽、精制制備原料藥 。（注：不適用于原料藥為無機化合物的情況，以及市售游離酸 /堿本身即為已批準上市原料藥的情況） 3/5/2023“ 起始原料 ” ? 原料藥生產的起點及工序應當與注冊批準的要求一致 。? 起始原料 是一種用于生產某原料藥的原料 ,中間體 ,或一種原料藥 ,其 用于生產原料藥的基本結構在產品中得以保留的物料 。? 原料藥的起始原料的化學性質和結構一般是確定的 。3/5/2023生產管理? 生產計劃或批生產指令（包裝指令）的準備與發(fā)布：? 生產部按相應的 SOP制定生產計劃或批生產指令（包裝指令），經質量保證部復核簽字后，下達到車間。合成區(qū)域和發(fā)酵區(qū)域可能并例安裝了相同生產設備，可同時生產不同批號的產品，因此不同批號的生產計劃或批生產指令可同時下達，但應禁止同時生產不同品種的產品。精干包區(qū)域一般同時只生產一個批號的產品，生產計劃或批生產指令（包裝指令）應按批發(fā)放。3/5/2023生產管理? 物料的準備發(fā)放：? 根據生產計劃或批生產指令（包裝指令）車間管理人員開具 “限額領料單 ”，由各工序負責人復核、車間主任審核、簽字后，交倉庫保管員，保管員復核后按單備送物料，領發(fā)雙方核對無誤后辦理交接手續(xù)并記錄。實際生產時可按天或按一定的生產周期領發(fā)。3/5/2023生產管理? 開工準備：? 生產前操作人員生產前應確認：? 生產現場衛(wèi)生符合要求，清場合格，潔凈區(qū)有前次 “清場合格證 ”（副本）。設備清潔完好，有 “已清潔 ”和 “完好 ”標記。計量器具與稱量范圍相符，清潔完好，有 “檢定合格證 ”并在檢定有效期內。所有物料、半成品均核對正確。3/5/2023生產管理? 生產操作：? 嚴格執(zhí)行批生產（包裝）指令、工藝規(guī)程及 SOP，不得隨意變更。? 原料應在適宜的條件下稱量，以免影響其適用性。稱量的裝置應具有與使用目的相適應的精度。? 如將物料分裝后用于生產的，應使用適當的分裝容器。分裝容器應有標識并標明以下內容：? 物料的名稱或代碼；? 接收批號或流水號；? 分裝容器中物料的重量或數量；? 必要時，標明復驗或重新評估日期。3/5/2023? 關鍵的稱重、量取或分裝操作應有復核或有類似的控制手段。使用前，生產人員應核實所用物料正確無誤。 ? 應將生產過程中指定步驟的實際收率與預期收率比較。預期收率的范圍應根據以前的實驗室、中試或生產的數據來確定。應對關鍵工藝步驟收率的各種偏差進行調查，以確定偏差對相關批次產品質量的影響或潛在影響。 3/5/2023生產管理? 應遵循工藝規(guī)程中有關時限控制的規(guī)定，以保證中間體和原料藥的質量。發(fā)生偏差時，應作記錄并進行評價。時限控制并不適用于加工至某一目標值（例如pH調節(jié)、氫化、干燥至預設標準）的情況，因為反應終點或加工步驟的完成是根據中間控制的取樣和檢驗來確定的。3/5/2023生產管理? 需返工或重新加工的物料應嚴加控制，以防止未經批準即投入使用。? 需進一步加工的中間體應在適宜的條件下存放，以確保其適用性。? 有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危險崗位要嚴格執(zhí)行安全操作規(guī)程，并采取有效的防范措施。3/5/2023生產管理? 工序管理宜采取有效的措施防止混淆和差錯，防止交叉污染及微生物污染。各工序、各設備和物料均有明確的狀態(tài)標記，并進行定置管理 。? 如有充分的控制，同一中間體或原料藥的殘留物可以帶入后續(xù)的數個批次中，例如黏附在微粉機壁上的殘留物、離心出料后殘留在離心機筒體內的潮濕結晶、將物料轉至下一工藝步驟時無法從反應器中徹底放盡的物料。帶入的殘留物不得引入降解物或微生物污染，不得對原料藥的雜質分布有不利影響。3/5/2023? 生產操作應防止中間體或原料藥被其它物料污染，投料盡量采取密閉投料的方式，直接接觸物料的進出料口和管道口平時應有保護措施。? 原料藥精制后的操作，應特別注意防止污染。 3/5/2023生產管理? 原料藥精干包區(qū)域每批生產結束應按規(guī)定的清場規(guī)程進行清場并做好清場記錄。? 包裝工序更換品種及規(guī)格或批號時，多余的標簽及包裝材料應全部處理，不得在生產現場留有上次生產遺留的標簽和包裝材料。更換品種的清場必須由清場者認真填寫 “批清場記錄 ”，由班組長檢查清場對象及記錄后簽署檢查情況并簽字，最后經 QA檢查員確認并發(fā)放 “清場合格證 ”。 3/5/2023生產管理? 中間體監(jiān)控和生產過程控制? 應綜合考慮所生產中間體和原料藥的特性、反應類型、該工藝步驟對產品質量影響的大小等因素來確定中間體控制標準、檢測類型和范圍。前期生產的中間體控制標準可以松一些，越接近成品，中間體控制的標準越嚴（如分離和純化）。中間體的監(jiān)控應由質量部門的人員負責。3/5/2023生產管理? 生產過程控制可由生產部門有資質的人員來承擔，過程控制的目的是為了監(jiān)控和調整工藝，只要工藝調整的范圍是在質量管理部門預先規(guī)定的限度以內，對工藝的調整可不必經質量管理部門事先批準，但必須有相應的記錄。3/5/2023? 應制訂書面規(guī)程，詳細闡述中間產品和原料藥的取樣方法。應根據科學合理的取樣操作來制訂取樣計劃和取樣規(guī)程。? 應按規(guī)程進行取樣，防止所取的中間產品和原料藥樣品被污染。應制訂規(guī)程保證取樣后樣品密封完好。? 中間控制的目的是為了監(jiān)控和調整工藝，在調整過程中發(fā)生的中間控制結果超標通常不需要進行調查。3/5/2023生產管理? 批的劃分原則和原料藥或中間體的混合：? 連續(xù)生產的原料藥，在一定時間間隔內生產的在規(guī)定限度內的均質產品為一批。間歇生產的原料藥，可由一定數量的產品經最后混合所得的在規(guī)定限度內的均質產品為一批。中間體的批號可與最后原料藥的批號相一致，也可互相獨立。3/5/2023生產管理? 混合是指將符合同一質量標準的中間體或原料藥合并以得到均一的中間體或原料藥的工藝過程。將來自同一批次的各部分產品（如同一結晶批號的中間體分數次離心）中間混合，或將幾個批次的中間體合并在一起作進一步加工可作為生