化學原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析(編輯修改稿)
2025-02-09 10:23 本頁面
【文章內容簡介】 苯 痕量苯 ★ 雜質的控制 ? 優(yōu)化制備工藝使雜質狀況趨優(yōu)化 — 雜質種類和含量降低或等同、不產(chǎn)生遺傳毒性雜質 …… ? 確定安全合理的雜質限度 原有雜質 — 原限度 新增雜質、超量雜質 — 決策樹、安全性試驗 …… 無機雜質、殘留溶劑 — 文獻（藥典、法規(guī)）限度 ★ 工藝變更前后雜質狀況等同： ? 變更后中間體中未檢出 %以上的新雜質，或原料藥中新雜質未高于 《 化學藥物雜質研究的技術指導原則 》 規(guī)定的質控限度； ? 已有雜質及雜質總量均在標準限度范圍，如標準中無規(guī)定，應在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測定范圍內； ? 新使用的溶劑殘留量符合 《 化學藥物有機溶劑殘留量研究的技術指導原則 》 或藥典的有關規(guī)定； ? 新的無機雜質符合藥典或法規(guī)有關要求。 ★ 質量標準 ? 考察項目是否需要增加。 ? 制備工藝的變更，有時會導致雜質狀況、產(chǎn)品特點的變化； ? 需要根據(jù)變化，考慮質量標準的檢查項目和方法是否需要增加或修訂，限度是否需要變化。 ? 特別是對于有關物質，如果限度發(fā)生了改變，應有充分的依據(jù)。 ★ 從產(chǎn)品質量特征看工藝變更的合理性 ? 產(chǎn)品化學結構特征不改變、產(chǎn)品質量不降低 — 評價原料藥生產(chǎn)工藝變更合理性的重要指標。 ? 變更前后產(chǎn)品質量不完全一致，需研究求證變化因素對安全性及有效性的影響，評估工藝變更的合理性，研究制訂相應的風險控制方法和指標。 ★ 新工藝的優(yōu)勢 ? 使用規(guī)定原料，按照各個化學單元反應的工藝條件及操作過程，在商業(yè)化生產(chǎn)設備上能始終如一地生產(chǎn)出符合預期質量要求的產(chǎn)品； ? 良好的重現(xiàn)性和可靠性； ? 產(chǎn)品質量優(yōu)于 /不低于原工藝產(chǎn)品； ? 完整、有效的過程控制和終點控制體系； ? 原材料單耗等技術經(jīng)濟指標、三廢處理的方案、安全、防火、防爆燈措施、勞動安全防護措施 … ★ 科學的研究過程 ? 工藝的優(yōu)化和篩選 工藝路線和工藝參數(shù)選定的依據(jù)； ? 變更部分對整個工藝過程和產(chǎn)品質量影響的系統(tǒng)研究； ? 規(guī)范嚴謹?shù)墓に嚪糯?、工藝驗證研究過程； ? 原材料、中間體等質控要求建立的依據(jù)； ? 各步反應操作要點及其確定依據(jù)（加料方式、反應時間、反應溫度、壓力等） ? 過程控制和終點控制措施的研究制訂過程； ? 充分的工藝研究數(shù)據(jù)積累和分析。 四、工藝變更分類 Ⅰ 類變更：有條件的微小變更，對產(chǎn)品質量基本不 產(chǎn)生影響。 Ⅱ 類變更：有條件的中度變更，需通過相應的研究 工作證明對產(chǎn)品質量沒有產(chǎn)生影響。 Ⅲ 類變更：較大變更，需通過系列的研究工作證明 對產(chǎn)品質量沒有產(chǎn)生負面影響。 Ⅰ 類變更 ★ 變更試劑、起始原料的來源 ★ 提高試劑、起始原料、中間體的質量標準 ★ 變更試劑、起始原料的來源： 前提條件：不降低試劑、起始原料的質量。 技術要求：一般不會影響原料藥的質量，不需要 進行系統(tǒng)的研究驗證工作。 研究工作：說明變更的原因； 列出新來源的具體單位及分析報告； 對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進行 檢驗。 維生素 E中間體： ?所用起始原料原來由國外進口，為節(jié)約成本，改由國內企業(yè)生產(chǎn)； ?經(jīng)對國內外產(chǎn)品的質量進行全面的比較研究，結果表明國產(chǎn)產(chǎn)品的質量與國外的一致； 因此，采用國產(chǎn)的起始原料不會引起維生素 E質量的降低，無需進一步的驗證工作。 ★ 提高試劑、起始原料、中間體的質量標準 前提條件：如涉及限度的變更，則應在原質量標 準規(guī)定的限度以內進行。 技術要求：提高了試劑、起始原料、中間體質控 要求，研究工作重點對變更的分析方 法進行方法學研究驗證。 研究工作：說明變更的原因； 列出新、舊質量標準； 對新分析方法進行方法學研究驗證； 提供試劑、起始原料、中間體標準變 更前后檢驗報告及圖譜； 對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進行 檢驗。 變更主要包括： ?增加起始原料、試劑、中間體新的質控項目； ?提高原有質控項目的限度要求； ?改用專屬性、靈敏度更高的分析方法等。 如：所用起始原料的質控標準中沒有制定有關物質檢查項，現(xiàn)增加該項檢查。 起始原料的原質控標準有關物質檢查采用TLC法，現(xiàn)采用靈敏度和專屬性更高的 HPLC法。 對于這類變更，實際上提高了對起始原料、試劑、中間體的質控要求，研究工作重點應是對增加或變更的分析方法進行方法學驗證，以考察方法的可行性。 如補充申請事項： 1）某原料藥的制備起始原料由 A廠變更為 B廠； 2）有關物質檢查由 TLC法變?yōu)?HPLC法，質量標準其他方面無變化。 研究驗證工作： 1）明確變更原因； 2）提供起始原料新的來源單位（ B廠）、分析報告； 3）提供 A、 B廠的質量標準； 4）對有關物質檢查 HPLC法進行研究驗證，并與原TLC法進行比較，以求證 HPLC法在專屬性、靈敏度等方面優(yōu)于原 TLC法； 5）對該起始原料變更前后的質量進行對比； 6）提供變更后 3批原料藥的檢驗報告。 Ⅱ 類變更 ★ 變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質量標準 前提條件：不涉及最后一步反應中間體
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