【正文】 起始原料或試劑的質(zhì)量發(fā)生變化，可能需要調(diào)整生產(chǎn)工藝條件。 4. 其他變更 ? 產(chǎn)地變更 — 由于更換生產(chǎn)場地，生產(chǎn)工藝需要進(jìn)行再驗(yàn)證。 ? 規(guī)模變更 — 生產(chǎn)規(guī)模發(fā)生明顯變化，導(dǎo)致生產(chǎn)設(shè)備、試劑的規(guī)格也會(huì)進(jìn)行相應(yīng)的改變，反應(yīng)條件需要進(jìn)行調(diào)整。 如采用不同的反應(yīng)釜，由于釜體傳熱面積的不同，一方面可以內(nèi)臵排管或蛇管的方式來調(diào)整傳熱面，另一方面也需要調(diào)整反應(yīng)的條件，調(diào)整反應(yīng)時(shí)間、溫度、攪拌等來實(shí)現(xiàn)。 匹伐他汀鈣： ? 該步反應(yīng)系立體選擇性反應(yīng)，需超低溫（ 78℃ ）來控制產(chǎn)品的光學(xué)純度。 ? 放大生產(chǎn)中，擬采用 20L玻璃夾套反應(yīng)釜作為反應(yīng)器，采用超低溫冷卻循環(huán)泵，對反應(yīng)釜夾套提供 78℃ 冷卻循環(huán)液。 ? 需驗(yàn)證該反應(yīng)設(shè)備是否可以滿足生產(chǎn)放大的需要，是否會(huì)影響反應(yīng)時(shí)間和產(chǎn)品質(zhì)量等。 三、工藝變更研究的具體內(nèi)容 ? 原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，需全面分析工藝變更對藥物結(jié)構(gòu)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等各方面的影響。 ? 一般認(rèn)為，變更越靠近合成路線的最終步驟，對原料藥質(zhì)量的影響可能也就越大。 ★ 化合物的結(jié)構(gòu) ? 骨架結(jié)構(gòu)：是否一致 ? 構(gòu)型異構(gòu)：幾何異構(gòu)、對映異構(gòu)是否發(fā)生改變 ? 異構(gòu)體組成：異構(gòu)體比例是否發(fā)生改變 ? 結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑：是否發(fā)生變化 ? 物理性質(zhì)：晶型、粒度等是否發(fā)生變化 ? …… 如熔點(diǎn)差異： ? 結(jié)晶水 /溶劑問題 ? 晶型問題 ? 雜質(zhì)問題 ? 純度問題 ? …… 如構(gòu)型異構(gòu)： 某藥物有 2(n)個(gè)手性中心，可能產(chǎn)生 4(2n)個(gè)異構(gòu)體 (S， R)、 (R， S)、 (S， S)、 (R， R)，其手性中心可以由起始原料引入，也可以由不對稱合成引入，因此，對于不同的工藝條件會(huì)產(chǎn)生不同的異構(gòu)體，引起異構(gòu)體比例發(fā)生變化。 ★ 質(zhì)量研究 ? 物理性質(zhì)：晶型、粒度 ? 雜質(zhì)：有關(guān)物質(zhì) 無機(jī)雜質(zhì) 殘留溶劑 重點(diǎn)考察：雜質(zhì)狀況，是否產(chǎn)生新的雜質(zhì)，雜質(zhì) 水平發(fā)生變化情況。 ★ 物理性質(zhì) — 晶型、粒度 ? 具有多晶型現(xiàn)象、粒度影響生物利用度、口服固體制劑原料藥，影響制劑性能。 ? 與原料藥的精制工藝、結(jié)晶過程密切相關(guān)。 ? 一般以最后一步反應(yīng)中間體（粗品）作為分界線。在此之前的變更對原料藥晶型、粒度的影響較小。 ? 代表性批次與規(guī)模：一般需要考察連續(xù) 3批以上終產(chǎn)品，并與 3批以上變更前產(chǎn)品進(jìn)行比較。 ★ 雜質(zhì)對比研究： 雜質(zhì)的種類和數(shù)量，方法 統(tǒng)一，代表性批次和規(guī)模 ? 有關(guān)物質(zhì) — 工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，如 原料（試劑）雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn) 物、異構(gòu)體 …… ? 無機(jī)雜質(zhì) — 在原料藥生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，如 熾灼殘?jiān)?、重金屬、特定離子（酸 根） …… ? 殘留溶劑 — 在原料藥生產(chǎn)過程中使用的有機(jī)溶劑 ★ 雜質(zhì)的評估： ? 通過中間體的質(zhì)量進(jìn)行比較 ? 通過終產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行比較 生產(chǎn)工藝變更后確定從哪步反應(yīng)開始考察雜質(zhì)狀況，及建立適宜的雜質(zhì)檢測方法。 ★ 雜質(zhì)的評估： ? 生產(chǎn)工藝某步反應(yīng)發(fā)生變更后，分離該步反應(yīng)的中間體，并對雜質(zhì)狀況進(jìn)行比較研究。 ? 如研究結(jié)果顯示雜質(zhì)狀況等同，則認(rèn)為原料藥雜質(zhì)水平未受該項(xiàng)變更的影響。 ? 如研究結(jié)果顯示雜質(zhì)狀況不一致，則需對后續(xù)各步反應(yīng)中間體雜質(zhì)狀況進(jìn)行考察。 ★ 雜質(zhì)研究的內(nèi)容： ? 雜質(zhì)譜分析 ? 分析方法的建立與驗(yàn)證 ? 雜質(zhì)限度的確定 ? 雜質(zhì)的控制 ★ 雜質(zhì)譜分析 — 種類、來源、結(jié)構(gòu) …… ? 依據(jù)具體的制備工藝，分析可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。工藝路線變更導(dǎo)致工藝雜質(zhì)（原料 /試劑雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物、殘留試劑 /溶劑 … ）的變化。 例如：鹽酸曲美他嗪 ★ 雜質(zhì)分析方法 ? 結(jié)合工藝特點(diǎn)，推斷可能的雜質(zhì)變化，考察驗(yàn)證原分析方法對工藝變更后的適用性。 ? 必要時(shí)，依據(jù)雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求，修訂或建立雜質(zhì)分析方法。 ? 對于新建立的雜質(zhì)檢測方法，需進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)研究，并進(jìn)行比較以判斷方法的可行性。 ? 應(yīng)對原有的雜質(zhì)和新產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行有效分離和檢測。 ★ 雜質(zhì)研究的突出問題 ? 檢測方法的建立缺乏針對性，驗(yàn)證不規(guī)范，不能有效檢出產(chǎn)品中的雜質(zhì)。 機(jī)械的套用原檢測方法 原檢測方法本身研究不充分 ? 雜質(zhì)限度的確定缺乏科學(xué)依據(jù)，雜質(zhì)質(zhì)控難以保證產(chǎn)品安全性。 無機(jī)雜質(zhì)： 重點(diǎn)關(guān)注新使用的催化劑、干 燥劑等，如硫酸鹽、氯化物、 熾灼殘?jiān)?、重金屬、砷鹽等。 殘留溶劑： ? 根據(jù)變更后的工藝考慮有機(jī)溶劑的變化情況 ? 如果有機(jī)溶劑種類增加，需進(jìn)行相應(yīng)的研究工作 關(guān)注：制備過程中形成的溶劑化物。 制備過程中生成的有機(jī)溶劑。 如，甲醇鈉 甲醇 所用溶劑中含有的其它溶劑。 如，甲