化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析-資料下載頁(yè)
2025-01-13 10:23本頁(yè)面
【正文】 （ 2， 3二氯苯基） 2胍亞胺基乙腈為起始原料。 案例 1：拉莫三嗪（續(xù) 2） 重點(diǎn)關(guān)注：外購(gòu)縮合產(chǎn)物的合成路線(xiàn)與原工藝中該中間體的合成路線(xiàn)是否一致。 ★ 如果合成路線(xiàn)一致 1）需明確外購(gòu)中間體合成路線(xiàn)與原工藝路線(xiàn)的一致性。 2）說(shuō)明該中間體的生產(chǎn)單位。 3）對(duì)變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批拉莫三嗪進(jìn)行檢驗(yàn)。 案例 1：拉莫三嗪（續(xù) 3） ★ 如果合成路線(xiàn)不一致，需進(jìn)行全面的研究驗(yàn)證工作： 1）提供外購(gòu)中間體的詳細(xì)工藝路線(xiàn)和制備方法； 2）對(duì)變更前后終產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究。如研究發(fā)現(xiàn)所購(gòu)中間體和原合成中間體在雜質(zhì)種類(lèi)、含量等方面有差異，對(duì)原質(zhì)量研究中的分析方法需重新進(jìn)行驗(yàn)證，如有關(guān)物質(zhì)檢查方法的適用性等； 3）如果外購(gòu)中間體工藝中使用了新的有機(jī)溶劑，還應(yīng)提供此類(lèi)溶劑殘留情況的研究資料； 案例 1：拉莫三嗪（續(xù) 4） ★ 如果合成路線(xiàn)不一致，需進(jìn)行全面的研究驗(yàn)證工作： 4）對(duì)雜質(zhì)方面的差異可能對(duì)藥品穩(wěn)定性產(chǎn)生的影響進(jìn)行認(rèn)真分析，并提供相應(yīng)的研究資料； 5）應(yīng)根據(jù)外購(gòu)中間體的工藝情況制訂完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在進(jìn)貨時(shí)進(jìn)行檢驗(yàn)。 案例 2：舒巴坦鈉（ Sulbactam Sodium） 原工藝： 案例 2：舒巴坦鈉（續(xù) 1） 新工藝：使用外購(gòu)的舒巴坦酸取代原自己合成的舒 巴坦酸，經(jīng)一步成鈉鹽制得舒巴坦鈉。 案例 2：舒巴坦鈉（續(xù) 2） ? 變更后的制備工藝僅為一步成鹽工藝，起始原料舒巴坦酸對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要。 ? 《 已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 明確提出原則上合成原料藥的化學(xué)反應(yīng)步數(shù)至少應(yīng)為一步以上（不包括成鹽或精制）。 ? 此種變更需明確變更目的，如果無(wú)充足的理由，原則上不鼓勵(lì)此類(lèi)變更。 案例 2：舒巴坦鈉（續(xù) 3） ? 如變更理由充足，需進(jìn)行如下研究工作： 1）提供充分、詳盡的舒巴坦酸的生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制，以及質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)等； 2）根據(jù)舒巴坦鈉的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，對(duì)變更前后的終產(chǎn)品進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證研究； 案例 2：舒巴坦鈉（續(xù) 3） ? 如變更理由充足，需進(jìn)行如下研究工作： 3）參照中國(guó)藥典 2022年版二部，對(duì)工藝變更前后的舒巴坦鈉進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，必要時(shí)，對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查方法重新進(jìn)行方法學(xué)研究驗(yàn)證，修訂完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； 4）對(duì)變更工藝后連續(xù)生產(chǎn)的三批舒巴坦鈉進(jìn)行檢驗(yàn)； 5）對(duì)變更前后的舒巴坦鈉進(jìn)行全面的穩(wěn)定性對(duì)比研究，考察項(xiàng)目要全面。 案例 3：頭孢硫咪（ Cefathiamidine） 案例 3：頭孢硫咪（續(xù) 1） 變更內(nèi)容：在原冷凍干燥工藝的基礎(chǔ)上增加溶媒結(jié)晶生產(chǎn)工藝。 變更理由：中國(guó)藥典 2022年版二部收藏該品種性狀為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，生產(chǎn)工藝有溶媒結(jié)晶和凍干。申報(bào)單位已經(jīng)申請(qǐng)并獲準(zhǔn)了凍干生產(chǎn)工藝，為滿(mǎn)足不同的需要與市場(chǎng)需求，研究了溶媒結(jié)晶生產(chǎn)工藝，特提出申請(qǐng)。 案例 3：頭孢硫咪（續(xù) 2） 研究工作： 1）與原工藝相比，新增工藝僅對(duì)頭孢硫脒的后處理方法進(jìn)行了變更，由于頭孢硫脒的合成路線(xiàn)未變，故對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)應(yīng)無(wú)影響，但可能影響頭孢硫脒的一些物理性質(zhì)，如晶型、溶解度、溶解速度等；由于純化工藝的不同，還可能對(duì)有關(guān)物質(zhì)的種類(lèi)和含量帶來(lái)影響；由于精制過(guò)程中使用了甲醇等有機(jī)溶劑，應(yīng)對(duì)其殘留檢查進(jìn)行研究。 案例 3：頭孢硫咪（續(xù) 2） 研究工作： 2）根據(jù)上述分析，需對(duì)兩種工藝條件下生產(chǎn)樣品進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究及穩(wěn)定性對(duì)比研究。 3）對(duì)變更工藝后連續(xù)生產(chǎn)的三批頭孢硫脒進(jìn)行檢驗(yàn)； 4）修訂完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，增加甲醇?xì)埩魴z查項(xiàng)。 案例 4：桂利嗪（ Cinnarizine） 案例 4：桂利嗪（續(xù) 1） 變更內(nèi)容：合成路線(xiàn)未變，變更了工藝條件，包括 反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)試劑 /溶劑、 加料順序等。 案例 4：桂利嗪（續(xù) 2） 中國(guó)藥典 2022檢查項(xiàng) 英國(guó)藥典 2022檢查項(xiàng) 堿度 氯化物 干燥失重 熾灼殘?jiān)? 重金屬 堿度 溶液的澄清度與顏色 有關(guān)物質(zhì) 干燥失重 灰分 重金屬 案例 4：桂利嗪（續(xù) 3） 有關(guān)物質(zhì)（ BP2022） 案例 4：桂利嗪（續(xù) 4） 研究工作： 1）由于工藝條件發(fā)生改變，可能引起原料藥雜質(zhì)情況的變化；本品合成工藝的起始原料用到了苯、哌嗪，有機(jī)溶劑增加使用了汽油等，其中苯為一類(lèi)溶劑，汽油為混合溶劑，需進(jìn)行殘留檢查研究；由于工藝變更涉及到最后精制步驟，桂利嗪又為難溶性口服固體制劑原料藥，需進(jìn)行晶型、粒度等物理性質(zhì)研究。 案例 4：桂利嗪（續(xù) 4） 研究工作： 2）需結(jié)合具體的生產(chǎn)工藝，建立雜質(zhì)檢測(cè)方法，關(guān)注起始原料苯、哌嗪等殘留檢查；對(duì)兩種工藝條件下生產(chǎn)樣品進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究。 3）修訂完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)質(zhì)量研究結(jié)果，增加有關(guān)物質(zhì)和殘留溶劑檢查等。 4）對(duì)變更工藝后連續(xù)生產(chǎn)的三批桂利嗪進(jìn)行檢驗(yàn)。 5）根據(jù)修訂完善后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)兩種工藝條件下生產(chǎn)樣品進(jìn)行全面的穩(wěn)定性對(duì)比研究。 六、結(jié) 語(yǔ) ? 原料藥生產(chǎn)工藝是藥品質(zhì)量控制的基礎(chǔ)與源頭，應(yīng)重視工藝變更研究。 ? 工藝變更會(huì)引起其他方面的變化，特別是原料藥的質(zhì)量特征。 ? 根據(jù)對(duì)原料藥質(zhì)量的影響程度，將原料藥工藝變更分為三類(lèi)。 ? 根據(jù)不同的評(píng)價(jià)指標(biāo)，確定原料藥生產(chǎn)工藝變更是否可行。
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