【正文】 始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量要求的產(chǎn)品； ? 良好的重現(xiàn)性和可靠性； ? 產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)于 /不低于原工藝產(chǎn)品； ? 完整、有效的過程控制和終點(diǎn)控制體系； ? 原材料單耗等技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)、三廢處理的方案、安全、防火、防爆燈措施、勞動(dòng)安全防護(hù)措施 … ★ 科學(xué)的研究過程 ? 工藝的優(yōu)化和篩選 工藝路線和工藝參數(shù)選定的依據(jù)； ? 變更部分對整個(gè)工藝過程和產(chǎn)品質(zhì)量影響的系統(tǒng)研究； ? 規(guī)范嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓に嚪糯?、工藝?yàn)證研究過程； ? 原材料、中間體等質(zhì)控要求建立的依據(jù)； ? 各步反應(yīng)操作要點(diǎn)及其確定依據(jù)（加料方式、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、壓力等） ? 過程控制和終點(diǎn)控制措施的研究制訂過程； ? 充分的工藝研究數(shù)據(jù)積累和分析。 例如：鹽酸曲美他嗪 ★ 雜質(zhì)分析方法 ? 結(jié)合工藝特點(diǎn)，推斷可能的雜質(zhì)變化，考察驗(yàn)證原分析方法對工藝變更后的適用性。 ? 需驗(yàn)證該反應(yīng)設(shè)備是否可以滿足生產(chǎn)放大的需要，是否會影響反應(yīng)時(shí)間和產(chǎn)品質(zhì)量等。 變更有利于產(chǎn)品的質(zhì)量控制 ? 生產(chǎn)工藝的變更引發(fā)產(chǎn)品質(zhì)量特征的變化 ? 評估由此導(dǎo)致的安全性風(fēng)險(xiǎn) ? 制訂風(fēng)險(xiǎn)控制的有效措施 —— 生產(chǎn)工藝變更研究的重要內(nèi)容 《 藥品注冊管理辦法 》 第一百一十七條 對藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、變更處方和生產(chǎn)工藝可能影響產(chǎn)品質(zhì)量等的補(bǔ)充申請，省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)根據(jù)其 《 藥品注冊批件 》 附件或者核定的生產(chǎn)工藝，組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，藥品檢驗(yàn)所應(yīng)當(dāng)對抽取的 3批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。由于變更可能引發(fā)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的風(fēng)險(xiǎn)，故需對變更前后樣品的結(jié)構(gòu)、質(zhì)量、穩(wěn)定性等方面進(jìn)行全面對比研究驗(yàn)證，并對研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析，科學(xué)合理的評估變更對藥品的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。 ★ 化合物的結(jié)構(gòu) ? 骨架結(jié)構(gòu)：是否一致 ? 構(gòu)型異構(gòu)：幾何異構(gòu)、對映異構(gòu)是否發(fā)生改變 ? 異構(gòu)體組成：異構(gòu)體比例是否發(fā)生改變 ? 結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑：是否發(fā)生變化 ? 物理性質(zhì)：晶型、粒度等是否發(fā)生變化 ? …… 如熔點(diǎn)差異： ? 結(jié)晶水 /溶劑問題 ? 晶型問題 ? 雜質(zhì)問題 ? 純度問題 ? …… 如構(gòu)型異構(gòu)： 某藥物有 2(n)個(gè)手性中心，可能產(chǎn)生 4(2n)個(gè)異構(gòu)體 (S， R)、 (R， S)、 (S， S)、 (R， R)，其手性中心可以由起始原料引入，也可以由不對稱合成引入，因此，對于不同的工藝條件會產(chǎn)生不同的異構(gòu)體，引起異構(gòu)體比例發(fā)生變化。 ? 應(yīng)對原有的雜質(zhì)和新產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行有效分離和檢測。 Ⅲ 類變更：較大變更，需通過系列的研究工作證明 對產(chǎn)品質(zhì)量沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。 如：刪除一項(xiàng)不再需要或多余的檢查 由于改變起始原料供貨商，某一雜質(zhì)已不存在的情況下，申請刪去該雜質(zhì)檢查。列表說明生產(chǎn)工藝變更前后具體變化情況。如研究發(fā)現(xiàn)所購中間體和原合成中間體在雜質(zhì)種類、含量等方面有差異，對原質(zhì)量研究中的分析方法需重新進(jìn)行驗(yàn)證，如有關(guān)物質(zhì)檢查方法的適用性等； 3）如果外購中間體工藝中使用了新的有機(jī)溶劑，還應(yīng)提供此類溶劑殘留情況的研究資料； 案例 1：拉莫三嗪（續(xù) 4） ★ 如果合成路線不一致，需進(jìn)行全面的研究驗(yàn)證工作： 4）對雜質(zhì)方面的差異可能對藥品穩(wěn)定性產(chǎn)生的影響進(jìn)行認(rèn)真分析，并提供相應(yīng)的研究資料； 5）應(yīng)根據(jù)外購中間體的工藝情況制訂完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在進(jìn)貨時(shí)進(jìn)行檢驗(yàn)。 4）對變更工藝后連續(xù)生產(chǎn)的三批桂利嗪進(jìn)行檢驗(yàn)。 案例 4：桂利嗪（ Cinnarizine） 案例 4：桂利嗪（續(xù) 1） 變更內(nèi)容：合成路線未變，變更了工藝條件，包括 反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)試劑 /溶劑、 加料順序等。 ★ 如果合成路線一致 1）需明確外購中間體合成路線與原工藝路線的一致性。 7）對變更工藝后 13批原料藥進(jìn)行 36個(gè)月的加速及長期留樣實(shí)驗(yàn)，并與變更前原料藥穩(wěn)定性情況比較。 如補(bǔ)充申請事項(xiàng)： 1）某原料藥的制備起始原料由 A廠變更為 B廠； 2）有關(guān)物質(zhì)檢查由 TLC法變?yōu)?HPLC法，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)其他方面無變化。 ? 變更前后產(chǎn)品質(zhì)量不完全一致，需研究求證變化因素對安全性及有效性的影響，評估工藝變更的合理性，研究制訂相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制方法和指標(biāo)。工藝路線變更導(dǎo)致工藝雜質(zhì)（原料 /試劑雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物、殘留試劑 /溶劑 … ）的變化。 ? 放大生產(chǎn)中，擬采用 20L玻璃夾套反應(yīng)釜作為反應(yīng)器，采用超低溫冷卻循環(huán)泵，對反應(yīng)釜夾套提供 78℃ 冷卻循環(huán)液。 ? 需要通過研究評估變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，從而確定變更是否可以實(shí)施。 二、工藝變更的幾種情況 1. 工藝路線的變更 2. 工藝條件的改變 3. 所用起始原料、試劑、溶劑的質(zhì)量發(fā)生變 化 4. 其他變更 1. 工藝路線的變更 — 工藝類型 化學(xué)合成 生物合成、動(dòng)植物提取 氫溴酸加蘭他敏：由植物提取變?yōu)榛瘜W(xué)合成 構(gòu)型：對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體 有關(guān)物質(zhì)：中間體、副產(chǎn)物 …… 無機(jī)雜質(zhì)：催化劑、干燥劑 …… 殘留溶劑：反應(yīng)溶劑、后處理溶劑 …… 1. 工藝路線的變更 — 采用新試劑、新技術(shù)， 制備工藝發(fā)生改變 ?