化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析-預(yù)覽頁
【正文】 分類 Ⅰ 類變更 Ⅱ 類變更 Ⅲ 類變更 小 大 ★ 原料藥生產(chǎn)工藝變更研究的技術(shù)要求： 《 已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 《 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》 《 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》 《 化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》 《 化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》 …… ★ 基本要求 ? 結(jié)構(gòu)不能改變 ? 質(zhì)量不能降低 ? 穩(wěn)定性不能降低 變更原料藥生產(chǎn)工藝不應(yīng)對藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生負(fù)面影響。 1. 工藝路線的變更 — 縮短工藝路線 ? 將原批準(zhǔn)工藝的前面步驟轉(zhuǎn)到聯(lián)營企業(yè) ? 購買其他公司按化工產(chǎn)品生產(chǎn)的中間體 ? 委托其他企業(yè)生產(chǎn)中間體 ? …… 風(fēng)險評估與風(fēng)險控制 如，一步成酯、酰胺化、水解反應(yīng) …… ★ 風(fēng)險評估與風(fēng)險控制： ? 對藥品質(zhì)量的控制不能僅停留在對終產(chǎn)品的質(zhì)量檢測上，需全程監(jiān)控管理。 如采用不同的攪拌器，影響反應(yīng)進(jìn)程或結(jié)晶過程。 如采用不同的反應(yīng)釜，由于釜體傳熱面積的不同，一方面可以內(nèi)臵排管或蛇管的方式來調(diào)整傳熱面，另一方面也需要調(diào)整反應(yīng)的條件，調(diào)整反應(yīng)時間、溫度、攪拌等來實(shí)現(xiàn)。 三、工藝變更研究的具體內(nèi)容 ? 原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，需全面分析工藝變更對藥物結(jié)構(gòu)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等各方面的影響。 ★ 物理性質(zhì) — 晶型、粒度 ? 具有多晶型現(xiàn)象、粒度影響生物利用度、口服固體制劑原料藥，影響制劑性能。 ? 代表性批次與規(guī)模：一般需要考察連續(xù) 3批以上終產(chǎn)品，并與 3批以上變更前產(chǎn)品進(jìn)行比較。 ? 如研究結(jié)果顯示雜質(zhì)狀況不一致，則需對后續(xù)各步反應(yīng)中間體雜質(zhì)狀況進(jìn)行考察。 ? 必要時，依據(jù)雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求，修訂或建立雜質(zhì)分析方法。 機(jī)械的套用原檢測方法 原檢測方法本身研究不充分 ? 雜質(zhì)限度的確定缺乏科學(xué)依據(jù)，雜質(zhì)質(zhì)控難以保證產(chǎn)品安全性。 如，甲醇鈉 甲醇 所用溶劑中含有的其它溶劑。 ? 特別是對于有關(guān)物質(zhì)，如果限度發(fā)生了改變，應(yīng)有充分的依據(jù)。 四、工藝變更分類 Ⅰ 類變更：有條件的微小變更，對產(chǎn)品質(zhì)量基本不 產(chǎn)生影響。 技術(shù)要求：一般不會影響原料藥的質(zhì)量，不需要 進(jìn)行系統(tǒng)的研究驗(yàn)證工作。 技術(shù)要求：提高了試劑、起始原料、中間體質(zhì)控 要求，研究工作重點(diǎn)對變更的分析方 法進(jìn)行方法學(xué)研究驗(yàn)證。 起始原料的原質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)檢查采用TLC法，現(xiàn)采用靈敏度和專屬性更高的 HPLC法。 Ⅱ 類變更 ★ 變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 前提條件：不涉及最后一步反應(yīng)中間體 不導(dǎo)致原料藥質(zhì)量的降低 技術(shù)要求：對試劑、起始原料、中間體質(zhì)控要求 有所降低，但應(yīng)不會對該步反應(yīng)產(chǎn)物 （或原料藥）質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。 某起始原料改變了制備工藝，用乙酸乙酯替代二氯甲烷，申請刪除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中二氯甲烷檢查項。 變更主要包括： ? 變更反應(yīng)條件 ? 變更某一步反應(yīng)或幾步反應(yīng)，甚至整個合 成路線等； ? 將原合成路線中的中間體作為起始原料； ? …… 前提條件：不應(yīng)引起原料藥質(zhì)量的降低 質(zhì)量變化不會影響產(chǎn)品的安全性 技術(shù)要求：全面的研究和驗(yàn)證，充分的依據(jù)，證明 質(zhì)量變化不會影響產(chǎn)品的安全性，變更 的必要性依據(jù)，全面的穩(wěn)定性對比研究。 6）對連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進(jìn)行檢驗(yàn)。 其它關(guān)注： ? 必要的結(jié)構(gòu)確證研究 — 對照物、針對性研究 ? 必要的方法學(xué)驗(yàn)證 — 原檢測方法對新工藝產(chǎn)品的適用性。 4）對變更前后雙氯芬酸鈉的質(zhì)量對比研究。 7）對比變更工藝前后 3批原料藥進(jìn)行 6個月的加速及長期留樣試驗(yàn)，考查變化程度和趨勢，分析降解動力學(xué)的異同，確定可橋接原工藝產(chǎn)品的有效期。直接采用外購的縮合產(chǎn)物 2氰基（ 2， 3二氯苯基） 2胍亞胺基乙腈為起始原料。 3）對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批拉莫三嗪進(jìn)行檢驗(yàn)。 案例 2：舒巴坦鈉（續(xù) 2） ? 變更后的制備工藝僅為一步成鹽工藝，起始原料舒巴坦酸對終產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要。 案例 3：頭孢硫咪（ Cefathiamidine） 案例 3：頭孢硫咪（續(xù) 1） 變更內(nèi)容：在原冷凍干燥工藝的基礎(chǔ)上增加溶媒結(jié)晶生產(chǎn)工藝。 案例 3：頭孢硫咪（續(xù) 2） 研究工作： 2）根據(jù)上述分析，需對兩種工藝條件下生產(chǎn)樣品進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究及穩(wěn)定性對比研究。 案例 4：桂利嗪（續(xù) 4） 研究工作： 2）需結(jié)合具體的生產(chǎn)工藝，建立雜質(zhì)檢測方法，關(guān)注起始原料苯、哌嗪等殘留檢查；對兩種工藝條件下生產(chǎn)樣品進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究。 六、結(jié) 語 ? 原料藥生產(chǎn)工藝是藥品質(zhì)量控制的基礎(chǔ)與源頭，應(yīng)重視工藝變更研究。
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